Nature：揭示有机体的器官如何知道停止生长

2022年1月5日讯/生物谷BIOON/---作为世界上最小的鱼，袖珍鲤（Paedocypris）的尺寸只有7毫米。与鲸鲨的9米尺寸相比，这算不了什么。这种小鱼与鲨鱼有着许多相同的基因和相同的解剖结构，但背鳍和尾鳍、鳃、胃和心脏，却小了几千倍！这种小鱼的器官和组织是如何形成的？它们的器官和组织是如何迅速停止生长的，而不像鲨鱼那样？

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）和德国马克斯-普朗克复杂系统物理研究所（MPIPKS）的研究人员通过使用数学方程从物理学角度回答了这个基本问题。相关研究结果于2021年12月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Morphogen gradient scaling by recycling of intracellular Dpp”。

发育中的组织的细胞在信号分子---成形素（morphogen）---的作用下增殖和组装起来。但它们如何知道什么尺寸适合它们所属的有机体？UNIGE理学院生物化学系教授Marcos Gonzalez-Gaitan团队和MPIPKS主任Frank Jülicher团队通过跟踪果蝇不同大小的组织的细胞中的一种特定成形素解决了这个谜题。

在果蝇中，成形素Decapentaplegic （DPP，转化生长因子β的果蝇同系物），即一种形成十五个附属物（翅膀、触角、下颚......）所需的分子，从发育中的组织内的一个局部来源扩散，然后随着它远离来源形成浓度递减的梯度。在以前的研究中，Gonzalez-Gaitan团队与Jülicher团队合作，发现DPP的这些浓度梯度在一个更大或更小的区域内延伸，取决于发育中的组织的大小。因此，一种组织越小，DPP梯度从其扩散源的扩散就越小。另一方面，一种组织越大，成形素DPP梯度的扩散就越大。然而，问题是这种浓度梯度如何与未来组织/器官的生长规模相适应。

利用多学科方法解决生物学问题

Gonzalez-Gaitan评论道，“我的团队由生物学家、生物化学家、数学家和物理学家组成，其最初的方法是分析在每个细胞的水平上发生的事情，而不是将我们的观察放在组织的规模上。”Jülicher说，“研究的中心思想是把有生命的物质当作物质来研究，也就是说，用物理原理来研究生物。”

这两个团队开发了一系列复杂的工具，利用定量显微镜技术，非常精确地跟踪DPP分子在一种组织的细胞内和细胞之间的命运。论文第一作者、UNIGE生物化学系高级研究员Maria Romanova Michailidi解释说，“这些工具使我们能够为这种成形素定义多种与细胞过程相关的参数。例如，我们测量了它与细胞结合、渗透到细胞内部、被降解或在扩散回到其他细胞之前被细胞循环利用的效率。总之，我们测量了DPP的所有重要运输步骤。”

用数学方程解释的尺寸缩放机制

这两个团队在正常果蝇和未能缩放的突变果蝇中针对不同大小的组织的细胞收集了关于DPP的所有数据。他们发现，正是这些不同的单独运输步骤确定了梯度的范围。因此，在一种较小的组织中，DPP分子主要通过在细胞之间扩散进行传播。因此，由于降解，它的浓度在其来源周围下降得相当快，产生了一个狭窄的梯度。另一方面，在较大的组织中，进入细胞内部的DPP分子也被高度循环利用，从而有可能将梯度扩大到更大的区域。Michailidi欣喜地说道，“我们终于能够提出一个无偏见的、统一的成形素运输理论，深入到系统的关键方程，最终揭示梯度的尺寸缩放（scaling）机制！”

理论物理学和实验方法的结合，从果蝇的DPP分子研究中建立起来，可以推广到参与各种发育中组织形成的其他分子。Gonzalez-Gaitan总结道，“我们独特的多学科方法使我们能够为一个基本的生物学问题提供一个普遍的答案：亚里士多德在近2500年前就已经在问自己：鸡蛋如何知道何时停止生长以形成一只鸡？”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Maria Romanova Michailidi et al. Morphogen gradient scaling by recycling of intracellular Dpp. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04346-w.