AlphaFold将彻底改变药物研发？学界质疑其预测的蛋白结构不可靠
来源：深究科学 2022-09-22 16:59
至于AlphaFold最终会变成什么样子，能给科研工作带来什么，或许时间会告诉我们。
自DeepMind推出AlphaFold以来，已有许多科学家使用AlphaFold来预测蛋白质结构，也有不少科学家表示，这个人工智能系统给他们的科研工作带来了极大的帮助。
但光彩的背后少不了阴影，有研究对AlphaFold的准确性提出了质疑，认为预测出来的一些蛋白质并无用处。甚至有科学家表示，这是他不断对“AlphaFold将彻底改变药物发现”的炒作泼冷水的原因之一。
近期，关于AlphaFold的影响的讨论不断涌现，推崇的声音不少，但质疑的声音也层出不穷，作为人工智能领域的热点，AlphaFold可谓是站在风口浪尖上。
AlphaFold可以用于哪些领域，关于它的质疑又是怎么回事，我们先从最近的一项研究谈起。
随着AlphaFold站在聚光灯下，关于它的赞美声和议论声也如潮水般袭来，其中有些合理，也有些并不见得合理。
近日，在一篇论文中，研究人员本想借助AlphaFold解决问题，未曾想“无心”发现了AlphaFold的缺陷，再次将其带入了质疑的浪潮中。
来自麻省理工学院（MIT）的团队研究了AlphaFold2在“反向对接”方法中的蛋白质结构预测效果，这项研究于2022年9月6日以：Benchmarking AlphaFold-enabled molecular docking predictions for antibiotic discovery 为题发表在《分子系统生物学》（Molecular Systems Biology）杂志上。
在AlphaFold出现之前，分子对接方法通常是从候选化合物开始，将每个候选化合物与目标蛋白质进行对接，以寻找最有可能结合的化合物，并进行粗略排序。而现在，这种方法可以在蛋白质结构数据库上完成。
但目前仍然不能保证AlphaFold在任何情况下都有用。因此，研究人员必须经过不断的试验来进行核对。由于这些数据库的的算法有很多种，因此可能会出现一种让科学家左右为难的情况：两种方法得出的结果完全不同，但是他们又无法事先对这些算法得出的结果进行预测。
因此，这篇论文的研究团队利用AlphaFold生成的蛋白质结构，探索了现有算法能否准确预测细菌蛋白与抗菌化合物的相互作用，并对算法的性能进行了评估，发现模型在识别真正的蛋白质-配体相互作用方面的预测能力较弱，并证明需要使用基于机器学习的方法进行建模来提高模型性能，让AlphaFold2更好地进行药物研发。
218种活性化合物、100种非活性化合物和296种AlphaFold2预测的大肠杆菌必需蛋白质结构的结合亲和力预测
论文的作者指出，“我们的方法预测了活性和非活性化合物来进行试验”，但是预测的准确性却不如人意。研究人员在检查数据时发现预测的强结合相互作用的数量在活性化合物和非活性化合物之间基本上是相同的，这表明，这个模型没有能力一致地识别现有药物与其靶标之间真正的相互作用。
在新晋明星AlphaFold走在争议潮水中时，科学家也中肯地给出了自己的观点。
2022年9月12日，杜克大学有机化学博士德里克·洛（Derek Lowe）在《科学》（Science）杂志以：Not AlphaFold's Fault 为题发文，表示“即使AlphaFold已经在完善，但是要真正准确预测蛋白质结构，还是有很长的路要走”。
德里克指出，即使加入机器学习方法可以提高AlphaFold的准确性，但是这并非是完全成功的，因为只有一部分机器学习算法达到了提高准确性的目的，而且它们的优化效果仍差强人意。
即使AlphaFold可能为研究人员提供合理的蛋白质结构，但科学家需要关注的是这些蛋白质结构是否真的有用。
德里克表示，“这也是我不断对‘AlphaFold将彻底改变药物研发’的炒作泼冷水的原因之一。再想到几个月前，那些大放厥词说‘革命来了’的人，多半是不知道AlphaFold的预测结果到底如何。”
此外，西雅图华盛顿大学（UW）生物化学家大卫·贝克（David Baker）也曾表示，他们团队曾在一次试验中，利用人工智能得到的150种蛋白质中没有一种起作用，“它们根本没有折叠，只是在试管底部形成了粘液。”
尽管目前AlphaFold的预测准确性较低，但是多年来它在不断地完善，因此，AlphaFold后面还有很长的路要走。与此同时，我们没有理由认为AlphaFold的方法是行不通的，只是目前的软件和硬件水平可能无法支持我们的需求。AlphaFold预测的准确性有待考察，但是它的应用给许多生命科学领域的研究带来了巨大变化。
“自AlphaFold以来，我们设计蛋白质的方式发生了变化，”西班牙赫罗纳大学的计算生物学家Noelia Ferruz说，“我们正在见证非常激动人心的时刻。”
总的来说，目前关于AlphaFold的争议依然存在，我们无法否定它带来的革新，但也无法忽视它存在的弊端。
至于AlphaFold最终会变成什么样子，能给科研工作带来什么，或许时间会告诉我们。
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