NEJM：100%临床完全缓解！dMMR局晚期直肠癌对PD-1单药高度敏感

新辅助化疗+放疗后直肠手术切除，是目前局晚期直肠癌的标准治疗方法。通过这种方案，~25%的患者能达到病理完全缓解（pCR），但这也伴随着明显的并发症或不良反应，例如肠道、泌尿道和性功能障碍，不孕不育等。因此，改进治疗方案，保证疗效的基础上提高患者的生活质量，是临床上探索的方向。

数据显示，5%~10%的直肠癌存在错配修复缺陷（dMMR），其对化疗的反应不佳，也包括局晚期直肠癌的新辅助化疗。既往研究显示，在dMMR晚期结直肠癌患者中使用PD-1抑制剂一线治疗，可显著提高治疗应答率，并延长生存期，在复发患者中也可取得获益。以KEYNOTE-177研究为例，针对微卫星高度不稳定（MSI-H）或dMMR转移性结直肠癌患者，与化疗组相比，帕博利珠单抗一线治疗可显著提高ORR（43.8% vs 33.1%），PFS明显延长（16.5 m vs 8.2 m，P=0.0002，HR=0.60）。故研究者提出假设，免疫检查点阻断对dMMR局晚期直肠癌有效。

KEYNOTE-177，PFS结果

纪念斯隆凯特琳肿瘤中心（MSKCC）进行了一项前瞻性II期研究，针对dMMR的II期或III期直肠腺癌患者，给予PD-1抑制剂dostarlimab单药治疗（每3周1次，共6个月），计划招募30名患者。治疗后予以标准的放化疗和手术。完成dostarlimab治疗后临床完全缓解（CR）的患者，无需进行放化疗和手术。研究包括两个主要终点：1、完成dostarlimab治疗后12个月的持续临床CR（未接受手术的患者）或完成dostarlimab后加或不加放化疗后的病理完全缓解（pCR）（接受手术的患者）；2、新辅助dostarlimab治疗加或不加放化疗的总应答。2022 ASCO会议期间公布了初步结果，并同步发表在NEJM杂志上。

目前共有12名患者完成了dostarlimab治疗，并接受了至少6个月的随访。所有12名患者都达到临床CR（100%）。在撰写本报告时，没有患者接受过放化疗或手术，在随访期间（6~25个月）没有报告进展或复发的病例，未报告≥3级不良事件。

其中1名患者的内镜、直肠MRI以及FDG-PET随访结果，取得了临床CR。

和在其他实体瘤中的既往数据相比，取得了如此理想的结果，研究者在讨论中也进行了分析。首先，在本研究中，给与了6个月的免疫治疗，较其他癌种研究中使用的持续时间更长。此外，既往研究提示，部分细菌微生物组（例如：具核梭杆菌）可增强由检查点阻断引起的抗肿瘤免疫反应，具有免疫调节作用。肠道微生物组的潜在影响或可部分解释这一结果。除了与dMMR相关的高肿瘤突变负荷以外，其他肿瘤细胞内在特征——如克隆性、非整倍性和突变类别等，已被证明会对免疫治疗反应产生影响——可能会影响局部和转移性疾病之间的治疗应答差异。

局部免疫反应的演变显示，PD-L1+和CD8+ T淋巴细胞初始大量扩增，达到临床CR时降低至治疗前水平。治疗完成后，观察到PD-L1+细胞的再增殖，主要在基质中，伴随着CD8+ T淋巴细胞的扩增以及三级淋巴结构内CD20+ B淋巴细胞的显着增加。在黑色素瘤中，CD8+ T淋巴细胞和CD20+ B淋巴细胞的共存以及三级淋巴结构的发展与免疫检查点抑制剂的临床获益改善有关。

图：CD8+ T淋巴细胞的变化

虽然该研究结果很理想，但研究规模较小，仅代表单个机构的数据，必须在更大的前瞻性队列中重复。研究者们乐观地认为，治疗后的疾病缓解将是持久的。随着这些数据的成熟，设想在其他dMMR癌种（例如：局部胰腺癌、胃癌和前列腺癌）中评估PD-1抑制剂作为新辅助治疗的疗效，为免疫治疗打开新的大门。