Science：利用肽标签筛选小分子文库，有望加速药物发现

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员发现利用肽而不是DNA片段来标记小分子可以加速药物发现过程。相关研究结果发表在2023年3月3日的Science期刊上，论文标题为“Abiotic peptides as carriers of information for the encoding of small-molecule library synthesis”。

开发治疗或治愈人类疾病的药物通常是一个漫长而昂贵的过程。通常情况下，化学家们开始将具有已知特性的蛋白暴露在大量的小分子中，希望找到一种能紧密结合的小分子。

这个过程的一部分包括事先对小分子进行标记，以便在结合发生后对它们进行识别。通常情况下，这涉及到使用较短的DNA片段。然而，使用DNA的缺点是它的敏感性以及与一些化学物和催化剂的不兼容性。在这项新的研究中，这些作者试图找到一种替代标签，使寻找新药物的工作更加有效。

在他们的搜索中，这些作者利用肽进行了测试，因为已知它们在更广泛的条件下是有用的。他们还发现，他们能够通过使用质谱法来加快这种解码过程。

为了使用肽作为标签，这些作者首先用一种树脂固定了研究中的小分子。这在小分子和一个氨基酸之间建立了一个联系。他们随后让反应反复地进行。为了构建一个文库，树脂被切割成更小的部分，每个部分的处理方式不同。在反应完成后，树脂被重新组合并再次分割，以便进行下一次运行。

肽编码的小分子文库能够发现对感兴趣的蛋白靶点具有亲和力的命中化合物。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf1354。

这种方法允许以更快的速度测试大量的小分子，而目前使用DNA作为标签是不可能的。在通过质谱仪确定可能的候选分子后，他们使用软件将光谱转换为独特的肽序列。他们还编写了一个Python程序来处理数据。

他们指出，除了加快寻找新药的过程之外，用肽标签取代DNA标签还可以构建更长的标签串---DNA只允许有四个字母（即四种碱基）。另一方面，肽允许有16个字母（即16种氨基酸）。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Simon L. Rössler et al. Abiotic peptides as carriers of information for the encoding of small-molecule library synthesis. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf1354.