cell death & differentiation：干扰素调节因子3调控成脂分化和脂肪组织炎症

脂肪细胞和脂肪组织功能障碍是肥胖和肥胖相关代谢性疾病的主要缺陷。干扰素调节因子3 (IRF3)与脂肪形成有关。然而，IRF3在肥胖和肥胖相关疾病中的作用仍不清楚。在这里，作者发现IRF3在人体脂肪组织中的表达与胰岛素敏感性正相关，与2型糖尿病负相关。在小鼠前脂肪细胞中，IRF3缺失导致PPARγ和PPARγ介导的成脂基因表达增加，导致脂肪生成增加和脂肪细胞功能改变。IRF3基因敲除(KO)小鼠出现肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良，最终随着年龄增长出现2型糖尿病，这与白色脂肪组织(WAT)炎症的发展有关。与野生型小鼠相比，KO小鼠WAT中M1表型的巨噬细胞积累增加，这是由于ifn β介导的IL-10表达的丢失。骨髓重建实验表明，非造血细胞是肥胖发展的主要贡献者，在IRF3 KO小鼠中，造血细胞和非造血细胞都参与了肥胖相关并发症的发展。本研究表明，IRF3可调控包括脂肪细胞和巨噬细胞在内的多种细胞类型的生物学，从而预防肥胖及其相关并发症的发生，因此，IRF3可能是预防和治疗肥胖相关代谢紊乱的潜在干预靶点。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00798-9

肥胖是慢性疾病发展的主要促成因素，包括2型糖尿病(T2D)、脂肪肝和心血管疾病。这种能量平衡失调的特征是白色脂肪组织(WAT)的过度积累，通常是功能失调。脂肪细胞是WAT的主要成分，其主要功能是在过量能量摄入期间以三酰基甘油的形式容纳多余的能量，并在能量缺乏时将其动员起来。此外，脂肪细胞产生瘦素、抵抗素、脂联素和TNFα等脂肪因子，调节全身代谢。在肥胖的发展过程中，脂肪细胞的这些主要功能失调，导致代谢紊乱的发展，包括胰岛素抵抗(IR)和T2D。

肥胖过程中的脂肪组织膨胀既可能是由于脂肪细胞数量的增加，也可能是由于单个脂肪细胞大小的增加，这一过程分别被称为脂肪细胞增生和肥厚。新脂肪细胞的形成被称为脂肪生成，包括间充质干细胞向脂肪前细胞的承诺和脂肪前细胞最终分化为胰岛素敏感的脂质脂肪细胞。脂肪形成是由许多转录因子调控的，这些转录因子协调数百个基因的表达来建立成熟的脂肪细胞表型。感应信号,脂肪形成的转录级联从瞬时表达两种CCAT-enhancer-binding蛋白(C / EBP), C / EBPβ和C / EBPδ,进而导致lipid-activated核激素受体的表达,过氧物酶体proliferator-activatedγ受体(PPARγ)和C / EBPα。PPARγ是白色脂肪细胞分化的必要和充分条件，控制着整个终端分化过程。C/EBPα通过PPARγ调节脂肪生成。除这些中心因子外，其他因子包括一些klf、STAT5和SREBP-1促进脂肪生成，而GATA2/3、KLF2、hes1和TCF/LEF有抑制作用。

除了脂肪细胞外，WAT的基质细胞，特别是巨噬细胞，都对脂肪组织的功能有重要调节作用。肥胖诱导WAT中大量巨噬细胞浸润和炎症激活，导致慢性炎症，这是肥胖和T2D的一个关键特征。脂肪组织巨噬细胞是促炎细胞因子TNFα和IL-6的重要来源，它们可以阻断胰岛素的作用，导致IR。在肥胖小鼠中，当炎症巨噬细胞浸润WAT被抑制时，胰岛素敏感性增强。此外，GPR105在小鼠体内的消融通过抑制巨噬细胞募集和组织炎症减轻了高脂饮食(HFD)诱导的IR。总之，这些研究支持WAT炎症与IR的因果关系。

IRF3在肥胖和脂肪组织炎症中的保护作用

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00798-9

干扰素调节因子(IRF)家族由9个转录因子蛋白组成，在调节细胞反应中发挥重要和多样的功能。其中，IRF4正向调控WAT的脂质分解，抑制脂肪生成，在适应性生热中起核心作用。IRF3表达于3T3-L1前脂肪细胞，并调控其向脂肪细胞的分化。在这里，作者展示了IRF3在脂肪生成、脂肪细胞功能和WAT巨噬细胞激活中的作用，这对维持代谢稳态是重要的。

综上所述，作者的研究表明，在脂肪细胞中，IRF3通过控制PPARγ信号来限制脂肪的生成，它是维持脂肪细胞功能所必需的。在巨噬细胞中，IRF3通过IFNβ/IL-10轴抑制炎症活化，从而抑制WAT扩张过程中的脂肪组织炎症。IRF3在多个细胞隔间的功能协同工作，以防止肥胖相关代谢异常的发展，包括IR和T2D。进一步研究IRF3在代谢中调控不同细胞隔间的机制，将有助于我们开发针对IRF3预防和治疗肥胖相关疾病的新策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Peng Tang et al. Regulation of adipogenic differentiation and adipose tissue inflammation by interferon regulatory factor 3. Cell Death Differ. 2021 Jun 5. doi: 10.1038/s41418-021-00798-9.