多发性硬化症(MS)新药！默克evobrutinib：减少缓慢扩张病变(SLE)的BTK抑制剂!
来源：本站原创 2021-10-25 02:25
SEL是慢性、活动性、脱髓鞘多发性硬化（MS）病变，被认为是MS疾病进展的早期指标。
多发性硬化（图片来源：epainassist.com）
2021年10月24日讯 /生物谷BIOON/ --默克（Merck KGaA）近日在欧洲多发性硬化治疗和研究协会（ECTRIMS）第37届大会上公布了一项2期临床试验的事后分析数据，证实：口服、中枢神经系统（CNS）渗透性、全共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）evobrutinib，可影响中枢神经系统（CNS）中与慢性炎症相关的脑损伤，这使其成为第一个被证实可显著减少缓慢扩张病变（slowly expanding lesion，SEL）的BTKi。SEL是慢性、活动性、脱髓鞘多发性硬化（MS）病变，被认为是MS疾病进展的早期指标。
对2期研究的分析评估了从基线检查到第48周，evobrutinib治疗对SEL体积的影响。与安慰剂相比，evobrutinib以剂量依赖的方式减少SEL体积，每天2次服用75mg的效果最高（p=0.047）。在亚组分析中，evobrutinib对SEL体积的影响在病情更严重的患者中也尤为明显。
SEL是神经元损伤累积、特别是轴突丢失的一种潜在结果，其发生与Gd+病变相关急性炎症无关。这些结果，再加上先前报道的Gd+病变的减少，表明evobrutinib可减少急性和慢性神经炎症，这2种炎症共同导致残疾恶化。这项分析首次显示BTK抑制剂可显著降低复发性MS患者的SEL体积，为支持evobrutinib治疗RMS的作用机制提供了进一步证据，并强调了该分子对神经退行性变和疾病进展的潜在影响。
除了SEL体积测定外，评估血液神经丝轻链（NfL）水平是评估MS疾病进展的另一种新兴方法。先前共享的数据显示，早在第12周，evobrutinib就显著降低了血液NfL水平，而在最后一次分析时间点24周时，NfL水平仍在降低。
会上公布的2期试验事后分析的另一份新数据表明，基线高水平NfL可预测复发和磁共振成像（MRI）病变活动度的增加。在24周治疗期间，与安慰剂或25mg evobrutinib（每天一次）相比，75mg evobrutinib（每天一次）或每天2次可降低MRI和复发结局，即使在基线NfL水平较高的晚期MS患者中也是如此。NfL数据和SEL数据的这些初步发现继续显示了evobrutinib在疾病进展中的潜在益处。
会上还公布了BTK抑制剂在自身免疫性疾病中最广泛的综合安全性数据集。该分析利用了来自3项2期临床试验1083例系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）RMS患者的汇总数据，包括不同剂量（25mg或75mg每日一次，或50mg或75mg每日2次）。分析显示，evobrutinib总体耐受性良好，与安慰剂相比不良事件发生率在适应症和跨试验中相似。报告的最常见不良事件为尿路感染（9.5% vs 8.5%[安慰剂]）、鼻咽炎（7.3% vs 5.5%[安慰剂]）、腹泻（6.2% vs 4.8%[安慰剂]）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2.9% vs 1.5%[安慰剂]）。肝转氨酶升高无症状且停药后可逆。
默克医疗保健业务全球开发负责人Danny Bar Zohar医学博士表示：“目前迫切需要针对RMS早期慢性神经炎症的新疗法，以有效防止残疾的进展和累积。evobrutinib关于SEL和NfL的同类首个（first-in-class）BTKi数据被认为可以预测疾病进展，进一步证实了我们对evobrutinib作为复发性MS患者最佳治疗方案潜力的信念。”
evobrutinib化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn）
多发性硬化（MS）是一种慢性炎症性中枢神经系统疾病，是年轻人最常见的非创伤性、致残性神经系统疾病。据估计，全世界大约有280万人患有MS。虽然症状可能有所不同，但MS最常见的症状包括视力模糊、四肢麻木或刺痛以及力量和协调问题。多发性硬化的复发类型是最常见的。
evobrutinib（M2951）目前正在临床开发中，以探讨其作为治疗MS的潜力。该药是一种口服、高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK对包括B淋巴细胞和巨噬细胞在内的多种免疫细胞的发育和功能具有重要作用。
evobrutinib被设计用来抑制主要的B细胞反应，如增殖、抗体和细胞因子的释放，而不直接影响T细胞。BTK抑制被认为可以抑制自身抗体产生细胞，临床前研究表明，BTK抑制可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。目前，全球III期临床开发项目正在评估evobrutinib治疗MS，该项目包括2个关键III期研究，EVOLUTION RMS 1和2。evobrutinib目前正处于临床开发，尚未被任何国家批准。（生物谷Bioon.com）
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