JCI：新研究揭示IFITM5基因突变引发骨干细胞异常分化，从而导致V型成骨不全症

在一项新的研究中，来自贝勒医学院等研究机构的研究人员揭示了导致V型成骨不全症（osteogenesis imperfecta type V）的分子事件。这一发现为设计治疗这种尚无法治愈的疾病的疗法提供了新的可能性。相关研究结果于2024年6月17日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“The IFITM5 mutation in osteogenesis imperfecta type V is associated with an ERK/SOX9-dependent osteoprogenitor differentiation defect”。

V型成骨不全症是一种由基因IFITM5突变引起的脆骨病。这种基因突变阻碍了骨干细胞正常发育为形成健康骨骼的成熟细胞。这种突变会导致形成极脆的骨骼。患有这种疾病的儿童会出现反复骨折、骨骼畸形、慢性疼痛和其他并发症。

贝勒医学院分子与人类遗传学教授Brendan Lee博士说，“脆骨病又称成骨不全症，是一组影响结缔组织的罕见疾病---骨骼等组织支撑并保护着人体的其他组织。大多数类型的成骨不全症是由破坏胶原蛋白合成或加工的基因突变引起的，但V型成骨不全症不是如此。”

贝勒医学院分子与人类遗传学助理教授Ronit Marom博士说，“V型成骨不全症是独一无二的，因为所有患者的IFITM5基因都有完全相同的突变。这种突变会导致产生一种较长的 IFITM5 蛋白；然而，这种蛋白在骨骼中的生物学功能以及这种突变导致成骨不全症的原因并不十分清楚。”

这些作者通过对小鼠进行基因工程改造，使其在骨骼发育的某些阶段表达这突变的IFITM5基因，从而建立了V型成骨不全症的动物模型。这些经过基因改造的小鼠再现了人类V型成骨不全症的大部分特征，从而能够对它的内在分子机制进行分析。

他们发现，IFITM5基因突变在骨干细胞水平发挥作用，改变了导致骨骼形成的正常过程。Lee说，“骨干细胞在骨骼发育和骨折后骨愈合的形成过程中起着主导作用---首先，它们产生软骨，然后变成骨骼。”

小鼠体内的这种IFITM5突变破坏了这一过程。骨祖细胞（osteoprogenitor）并没有从软骨变成骨骼，而是在本应形成新骨骼的地方形成了过度生长的软骨骨痂（cartilage calluses）。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2024, doi:10.1172/JCI170369

Lee说，“我们的发现有助于解释我们在V型成骨不全症患者身上看到的情况。他们的骨骼不仅容易断裂，而且当骨干细胞试图愈合它们时，它们会形成大块软骨骨痂，而不是骨骼。这就像骨干细胞没有完成工作，它们陷入了一个循环，优先形成软骨，而不是成熟为骨骼。到目前为止，我们认为成骨不全症是骨骼发育异常的结果。令人兴奋的是，我们发现V型成骨不全症实际上是一种常见骨干细胞异常分化从而导致软骨和骨骼发育失衡的结果。”

这些作者还确定了驱动这种骨骼成熟缺陷的两种主要分子角色。Marom说，“ERK/MAP激酶信号通路和转录因子SOX9都显著增加。有趣的是，当我们通过药物或基因方法使ERK/MAP激酶信号转导或SOX9失活时，我们能够在突变模型中恢复正常的骨骼发育。这些发现不仅为V型成骨不全症的发病机制提供了信息，还将促进未来针对这种疾病的疗法的开发。”

Lee说，“此外，所有V型成骨不全症患者都有相同的IFITM5突变，这可能会成为开发靶向这种突变基因的基因疗法的优势。一种治疗 IFITM5 基因突变的基因疗法将适用于所有患者。”

这项研究是罕见病研究价值的又一例证，有助于提高对常见疾病的认识和治疗。Lee说，“了解V型成骨不全症是如何发生的，为类似但更常见的骨骼疾病（如骨质疏松症）提供了新的见解，同时也可能改进现有的治疗方法。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Ronit Marom et al. The IFITM5 mutation in osteogenesis imperfecta type V is associated with an ERK/SOX9-dependent osteoprogenitor differentiation defect. Journal of Clinical Investigation, 2024, doi:10.1172/JCI170369.