Science：从遗传角度揭示为何一些人遭受严重的金黄色葡萄球菌感染

作为皮肤和呼吸道感染的常见罪魁祸首，金黄色葡萄球菌是非常难以预测的。20%到30%的人的皮肤和鼻孔中都携带着安静的金黄色葡萄球菌菌落，除了偶尔的皮疹之外，很少会造成问题。但在某些情况下，这些细菌引起的感染会导致致命的并发症，如肺炎、深层皮肤感染和败血症。在此之前，还没有办法预测哪些金黄色葡萄球菌感染可能会发生致命的转变。

如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学、法国内克尔儿童疾病医院、巴黎西岱大学和荷兰乌特勒支大学等研究机构的研究人员描述了使患者容易发生严重葡萄球菌感染的突变。他们确定了多名遭受危及生命的金黄色葡萄球菌感染的患者所共有的一个突变基因，并表明患有一种称为5p染色体缺失综合征（即Cri-du-chat综合征）的遗传病的人可能有类似的风险。相关研究结果于2022年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin”。

论文共同通讯作者András Spaan说，“我们在基因、细胞、免疫学和临床层面上描述了严重的金黄色葡萄球菌感染。通过整合这些层面，我们确定了其中的因果关系，并为未来的干预措施提供了线索。”另一名论文共同通讯作者为洛克菲勒大学免疫学者Jean-Laurent Casanova博士。

首次发现与细菌感染有关的细胞固有免疫 

为了更好地理解为什么金黄色葡萄球菌会在一些人身上引起疾病，而在另一些人身上不会，这些作者研究了100多名曾遭受不明原因的严重葡萄球菌感染的患者的蛋白编码基因组。

将其中的一些不同患者关联在一起的共同遗传线索是一个名为OTULIN的基因发生突变。该基因位于5号染色体的短臂上，编码一种参与调节炎症的酶。这些患者并非完全没有OTULIN---只有他们的两个基因拷贝中的一个发生了突变--但是这种缺陷似乎就是使他们容易受到几乎不会伤害其他人的葡萄球菌感染的原因。

这些作者预计会发现OTULIN缺乏会以某种方式削弱白细胞，或阻止免疫系统消灭金黄色葡萄球菌。但是进一步的实验显示，这种突变间接导致一种不相关的蛋白聚集在皮肤和肺部细胞的表面，破坏了这些细胞用来抵御金黄色葡萄球菌产生的毒素的工具。这种防御机制被称为细胞固有免疫（cell intrinsic immunity）。

这一发现特别令人惊讶，因为在此之前，细胞固有免疫的特定缺陷只与包括SARS-CoV-2冠状病毒、疱疹病毒和脑炎病毒在内的一些病毒感染的易感性有关。它从未被证明在细菌性疾病中发挥过作用。Spaan说，“这是第一个已知的细胞内在免疫缺陷使患者容易受到细菌感染的例子。”

OTULIN的更大作用

虽然Spaan及其同事们研究的这些患者只缺少一个OTULIN基因拷贝，但出生时没有这个基因的任何一个功能性拷贝的人容易患上大量的早发炎症疾病，这些疾病往往在生命的第一年就被证明是致命的。

这一观察使Spaan得出结论，OTULIN的一个功能性拷贝足以预防炎症性疾病，但不足以保护人们免受威胁生命的葡萄球菌感染---这一遗传机制被称为单倍剂量不足（haploinsufficiency）。Spaan说，“确定这种遗传机制是很重要的。拥有该基因两个功能性拷贝的人似乎是健康的，没有功能性拷贝的人患上自身炎症性疾病，而拥有一个功能性拷贝的人容易受到严重的葡萄球菌感染。”

基于此，这些作者假设，任何只缺少一个OTULIN基因拷贝的人群都会有类似的严重感染的倾向。因此，他们随后研究了一组患有5p染色体缺失综合征的志愿者，这种综合征是人类最常见的染色体缺失疾病，其特点是发育迟缓、智力障碍，以及在婴儿中出现高声啼哭。大多数5p染色体缺失综合征患者缺少5号染色体的整个短臂，因此总是在他们的生活中只有OTULIN的一个功能性拷贝。

事实上，在对6名5p染色体缺失综合征患者进行检查时，这些作者发现三分之一的患者容易受到肺部感染。Spaan说，“我们能够证实这种易感性是由他们只有一个OTULIN功能性拷贝这一事实驱动的。在许多方面，这些患者在基因上看起来与我们已经确定的严重葡萄球菌感染的患者相似。无论是在临床上，还是在细胞水平上，他们几乎可以说是得了同样的病。”

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

这些发现并不意味着每个患有OTULIN单倍剂量不足或5p染色体缺失综合征的人都会遭受严重的感染。事实上，这项新研究的初步结果表明，只有30%的具有这些突变的个体会发生严重的疾病。为什么OTULIN单倍剂量不足会在一些患者中引起疾病，而在另一些患者中不会---这是遗传学研究人员称之为“不完全外显率（incomplete penetrance）”的常见现象--将成为后续研究的主题。

Spaan说，“许多遗传性疾病就是这样发生的，但它仍然令人困惑。为什么有这些突变的人非常健康，而其他人会生病甚至死亡。”

一种潜在的答案已经浮出水面。Spaan及其同事们发现，具有OTULIN突变但没有严重疾病迹象的人具有高水平的抗体来中和金黄色葡萄球菌产生的毒素，这可能是由于之前接触过这种常见的皮肤细菌。而另一方面，患有严重疾病的人具有很低的这种抗体水平。

对疾病---特别是像葡萄球菌感染这样难以治疗的疾病---的遗传易感性的进一步调查，可能有助于未来治疗方法的开发。Spaan说，“对这些疾病的研究可以作为指南针。我们的研究澄清了宿主和病原体之间的相互作用，揭示了对致病机制和免疫的科学见解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. András N. Spaan et al. Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm6380.

2. The genetic underpinnings of severe staph infections
https://medicalxpress.com/news/2022-05-genetic-underpinnings-severe-staph-infections.html