PNAS：“夜灯”不只是影响睡眠，还会让你情绪低落！薛天团队报道“视网膜—丘脑旁核—伏隔核”环路的调控作用
来源：brainnews 2025-06-14 16:05
这项工作不仅首次揭示了LAN对昼行性动物大脑的特异性影响路径，也为理解人类在人工光环境中情绪障碍的神经机制提供了更具可比性的模型，有望推动相关干预策略的转化研究。
在现代社会，夜间光照（light at night, LAN）已成为一种普遍的环境因素——无论是路灯、电子屏幕，还是室内照明，都在不断改变着人类的自然光照节律。大量流行病学研究提示，长期暴露于夜间人造光照可能导致情绪障碍、认知下降、代谢紊乱等健康问题。然而，这些研究大多基于夜行性啮齿动物模型，难以准确反映人类这种昼行性物种的神经机制。
近日，中国科学技术大学薛天团队合作在PNAS发表的一项研究填补了这一空白。研究团队以类灵长的昼行性树鼩为模型，模拟夜间照明情境（早夜期照明），发现连续3周的LAN暴露显著损害树鼩的情绪状态和长期记忆，但并未影响其活动节律。
进一步的神经环路追踪显示，这一抑郁效应通过一条保守的视网膜—丘脑旁核（pHb）—伏隔核（NAc）通路介导。转录组分析也揭示了伏隔核中多个抑郁相关基因表达发生显著改变。这项工作不仅首次揭示了LAN对昼行性动物大脑的特异性影响路径，也为理解人类在人工光环境中情绪障碍的神经机制提供了更具可比性的模型，有望推动相关干预策略的转化研究。
结果一：夜间蓝光照射诱发树鼩类抑郁样行为，而不扰乱昼行节律
研究者采用连续3周、每日“早夜期”2小时（21:00–23:00）蓝光（~500 lx）照射的方式，对成年雄性树鼩进行夜间光照干预，并通过一系列行为学测试评估其情绪和认知状态。通过蔗糖偏好测试发现，LAN暴露组树鼩的奖赏敏感性显著下降，表现为蔗糖摄取减少，提示其呈现出类抑郁状态。此外，树鼩在熟悉环境中新奇物探索的次数和时间也显著减少，进一步支持其情绪受损。值得注意的是，尽管出现了明显的情绪行为改变，但LAN照射未影响树鼩的昼夜节律，其睡眠-活动模式、日间活动水平、体温节律以及在恒暗环境下的内源性生理节律均未发生显著改变。因此，该结果表明：“早夜期”LAN暴露能够在不破坏昼行性节律的前提下，诱发树鼩稳定的抑郁样行为表现。
图1：LAN暴露导致树鼩表现出类抑郁行为
结果二：夜间光照损害树鼩的长期记忆，而非由焦虑或应激反应所致
为了评估夜间光照（LAN）对认知功能的影响，研究者采用改良的洞板实验（hole-board test）测试树鼩的学习与记忆能力。在训练阶段，树鼩学习识别并寻找标记有黄色方块的洞孔以获取虫子奖励。随后分别在训练结束后1小时、24小时和96小时进行测试，以评估短期与长期记忆的保持情况。实验前，两组树鼩（对照组与LAN组）在各时间点的任务表现无显著差异；而在3周LAN暴露后，LAN组在短时程记忆（1 h和24 h）测试中表现正常，但在96小时测试中出现效率下降和错误次数显著增加，提示其长期记忆受损。进一步分析发现，LAN组在体重变化、跳跃和迁移行为等应激行为指标上与对照组无显著差异，血浆皮质醇与睾酮水平亦未发生明显变化，且激素水平与蔗糖偏好或记忆表现无显著相关性。上述结果表明：LAN导致的长期记忆损害并非源于慢性应激或焦虑，而更可能是视觉通路直接激活所致的神经功能变化。
图2：LAN损害树鼩在打孔板测试中的长期记忆能力
结果三：视网膜神经节细胞通过单突触连接投射至树鼩pHb，构成情绪相关视觉通路
为验证视网膜是否通过直接通路影响调控情绪的脑区——缝周丘脑核（perihabenular nucleus, pHb），研究者在树鼩中系统开展了一系列神经环路追踪实验。首先，采用10分钟蓝光刺激（ZT13）模拟夜间光照，检测pHb区c-Fos表达上调，提示光信号可激活该区域。随后，研究者通过眼内注射示踪染料CTB-555，观察到视神经轴突终末投射至pHb，提示存在直接结构连接。进一步，采用AAV1-Cre病毒结合Cre依赖的EGFP表达系统，证实视网膜神经节细胞（RGC）通过单突触通路直接投射至pHb神经元。最后，反向示踪实验显示，每只视网膜约有700–800个RGC参与该投射通路。这些结果明确揭示：视网膜与pHb之间存在解剖学和功能学上的直接连接，构成了树鼩中介LAN影响情绪的关键视觉通路。
图3：树鼩视网膜向pHb的投射
结果四：缝周丘脑核（pHb）介导夜间光照诱发的情绪障碍，但不影响长期记忆损伤
为了验证pHb是否在“早夜期”蓝光（LAN）引发的情绪障碍中发挥关键作用，研究者对树鼩pHb进行谷氨酸损毁（NMDA致损）处理，并通过NeuN免疫染色确认神经元显著减少，损毁局限于pHb而未波及邻近脑区。随后，研究者将pHb损毁组与假手术组一起暴露于LAN条件。
结果显示，pHb损毁组表现出更高的蔗糖偏好和更多的新奇探索行为，未出现LAN暴露后的“类抑郁”行为，而假手术组则复现了LAN引发的情绪障碍，提示pHb功能缺失可阻断LAN对情绪的负面影响。然而，在洞板长期记忆测试中，两组在LAN暴露后均出现效率下降与错误选择增加，且组间差异不显著，说明长期记忆损伤并不依赖于pHb功能。此外，行为节律和体重等其他参数亦未受显著影响。综上，研究表明：pHb是LAN诱发情绪障碍的关键中枢，但并不参与LAN导致的长期记忆损害，提示二者由不同神经通路介导。
图4：LAN对情绪的影响在树鼩中依赖于pHb
结果五：缝周丘脑核（pHb）向伏隔核（NAc）投射，构成调控情绪的感光通路
为验证树鼩大脑中是否存在类似小鼠的pHb→NAc情绪调控通路，研究者采用CTB-555逆行示踪，将其注射入伏隔核（NAc），在pHb区域发现大量标记的投射神经元，主要位于缝周丘脑核近外侧缰核（LHb）边界。进一步，研究者通过AAV1-Cre联合AAV2/9-DIO-EGFP的顺行示踪实验，分别将病毒注入pHb与NAc，证实了pHb对NAc的直接投射。最后，研究者结合视网膜注射AAV1-Cre和Cre依赖EGFP表达，标记pHb中接收视网膜输入的神经元，并追踪其轴突，发现这些神经元可进一步将信息传递至NAc。综上，这些实验表明：在树鼩中，pHb接收来自视网膜的感光信息，并将其向NAc传递，构成一条视网膜-pHb-NAc的保守情绪调控通路，为LAN诱发类抑郁行为提供了解剖基础。
图5：树鼩大脑中pHb投射至伏隔核（NAc）的连接特征
结果六：LAN暴露引起伏隔核（NAc）中抑郁相关转录组的重塑
研究者通过RNA测序（RNA-seq）技术对对照组与LAN暴露组树鼩伏隔核（NAc）脑区的转录组进行了比较分析。经标准化与质控评估后，样本间表现出良好的一致性（图6A, B）。差异表达分析识别出343个在LAN暴露后显著上调或下调的基因，其中包括多个与抑郁症相关的重要基因，如调控神经元网格结构的HAPLN4和NCAN、参与突触信号传导的HTR1A、HTR2A与CRHR1，以及钙信号相关通道基因CAMK2D（图6C, D）。进一步的基因集富集分析（GSEA）表明，LAN暴露显著改变了与抑郁相关的钙信号通路活性（图6E）。这些结果表明，长期LAN暴露可诱导伏隔核中与情绪调节密切相关的基因表达和信号通路发生可塑性变化，可能是其引发类抑郁表型的分子基础之一。
图6：转录组分析揭示LAN暴露后树鼩伏隔核（NAc）中抑郁相关基因及通路的变化
总结
本研究利用日行性树鼩模型揭示了光污染（LAN）通过视网膜-pHb-伏隔核（NAc）通路诱发类抑郁行为的神经机制，且该通路在昼夜型动物中高度保守。pHb在情绪调节中起关键作用，但不影响长期记忆。此外，LAN还诱导NAc中与抑郁相关的转录组改变。研究强调树鼩作为类灵长日行性模型在情绪疾病研究中的潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2411280122
参考文献：
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