Cancer Res: N6-甲基腺苷修饰的CircCPSF6激活YAP1促进肝细胞癌的恶性进展

环状RNA(CircRNAs)和N6-甲基腺苷(M6A)修饰广泛参与多种肿瘤的进展，包括肝细胞癌(HCC)。然而，在HCC的发病机制中，CircRNA和m6A之间的串扰仍然难以捉摸。在这里，作者研究了肝癌中m6A介导的CircRNA的调节。通过整合两项已发表的研究的信息，鉴定了与M6A相关的CircRNA，揭示了环状切割和多聚腺苷酸特异性因子6(CircCPSF6)是一种新的M6A修饰的CircRNA。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916222/

表观遗传重编程在多种疾病的发病机制中起着至关重要的作用，尤其是肿瘤的发生。RNA修饰和非编码RNA日益成为表观遗传学研究的焦点。作者之前的研究密切关注m6A甲基转移酶WTAP和去甲基转移酶ALKBH5，描述了m6A机制在HCC进展中的重要作用。本研究在全基因组鉴定m6A相关CircRNA的基础上，重点研究肝癌中m6A与CircRNA之间的串扰。

作者发现，CircCPSF6受ALKBH5诱导的去甲基化调控，其降解主要由YTHDF2通过依赖于m6A的方式进行。CircCPSF6是一种癌基因，在体内外增强了细胞的增殖和侵袭能力。随后的研究表明，CircCPSF6作为PCBP2的海绵，取消了PCBP2和YAP1mRNA之间的相互作用，从而减弱了PCBP2介导的YAP1的失稳。CPSF6-Y AP1轴与HCC的恶性行为密切相关。

M6A修饰与CircRNAs的相互作用是很有吸引力的。METTL3/YTHDC1介导的m6A修饰参与了具有蛋白质编码潜能的CircRNA的生物发生，m6A可以在eIF4G2和YTHDF3的辅助下促进内源性CircRNA的翻译。另一个功能是通过依赖YTHDC1的模式管理m6A甲基化的CircRNA的核质运输。

此外，Circrna的m6A修饰也可以作为rna免疫调控的自身标志物。YTHDF2已被证实可以促进CircRNAs的降解。作者研究表明，ALKBH5参与的调控通过YTHDF2引导的衰变影响了CircCPSF6的稳定性，扩大了对m6A-CircRNA相互作用的认识。有趣的是，上面的报道更多地关注的是m6A-CircRNA，而不是CircRNA-m6A轴，这值得进一步研究，以丰富这个环。

YAP1作为Hippo信号转导的重要效应因子，主要通过MST1/2和LATS1/2激酶对细胞极性、细胞骨架或代谢状态进行调控。也有报道称，YAP1可以通过竞争内源RNA(CeRNAs)和肽翻译等几种经典机制被CircRNAs调控。作者研究表明，CircCPSF6通过与PCBP2竞争相互作用来促进YAP1的表达，PCBP2是一种与RNA稳定相关的RNA结合蛋白。因此，我们通过CircRNA-RBPs结合机制丰富了对YAP1代谢的理解。

肝癌组织中CircCPSF6的上调与YAP1的高表达密切相关

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916222/

该研究已经提供了足够的证据来阐明CircCPSF6触发的HCC的致瘤性，揭示了两个表观遗传明星m6A调制和CircRNA之间的串扰。但是，作者的工作还存在一些局限性。首先，还没有建立肝癌特异性M6A修饰的CircRNA的图谱，而只是详细验证了一个必要的CircRNA。

此外，CircCPSF6的合成(反向剪接过程)是否由m6A甲基化或其他调控因子控制仍然是个谜，因为作者只探索了CircCPSF6的转录后调控。此外，作者承认cricCPSF6和YAP1之间的调控形式可能比限制性商业惯例的结合方式更多。或许还应该研究其他机制，以阐明它们之间的关系。因此，在今后的研究中还需要进行更系统的研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yunhao Chen et al. Activation of YAP1 by N6-methyladenosine-modified CircCPSF6 Drives Malignancy in Hepatocellular Carcinoma. Cancer Res. 2021 Dec 16; canres.1628.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1628.