Cancer Cell：复旦大学曹志伟/陈海泉团队绘制小细胞肺癌空间单细胞图谱，揭示其空间分子异质性及免疫互作生态位

小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）的分子异质性已被揭示，但其在肿瘤免疫微环境中的空间组织和细胞间的相互作用仍有待阐明。

2025 年 2 月 20 日，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队联合复旦大学生命科学学院曹志伟教授团队，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Integrative Spatial Analysis Reveals Tumor Heterogeneity and Immune Colony Niche Related to Clinical-outcomes in Small Cell Lung Cancer 的研究论文。

该研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，对 165 名小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤样本进行了分析，系统性构建了小细胞肺癌空间单细胞图谱，揭示肿瘤内部高度分子异质性，并创新性开发了 ColonyMap 算法，深入解析了小细胞肺癌的免疫细胞空间互作规律，发现了可精准预测免疫疗效及患者预后的“MT²”细胞集落生态位。

该研究的核心发现：

1、肿瘤异质性与分子亚型动态：

• 多阳性肿瘤细胞（MPTC）：超过 10% 的肿瘤细胞共表达多个转录因子（如ASCL1+ NEUROD1+），尤其在 ASCL1 亚型（SCLC-A）中富集。这些细胞表现出高增殖（Ki67+）、上皮间质转化（Vimentin+）和 SLFN11 高表达，与较差的预后相关。

• 分子亚型动态：SCLC-A 肿瘤中存在向 NEUROD1 和 YAP1 亚型过渡的轨迹，提示肿瘤表型可塑性可能与治疗抵抗相关。

2、空间微环境分析：

• 细胞邻域（Cellular Neighborhoods，CNs）：通过 CODEX 技术识别了 20 种细胞邻域，其中 CN9（MPTC富集区）与 SLFN11 高表达、RBBP6 突变相关，预示侵袭性表型；而 CN17（ASCL1+ 肿瘤细胞富集区）与较好生存相关。

• 免疫冷肿瘤特征：SCLC 整体免疫浸润水平低，但 YAP1 亚型（SCLC-Y）和 POU2F3 亚型（SCLC-P）分别表现出较高的巨噬细胞浸润和 Treg 细胞富集。

3、ColonyMap 算法与 MT² 免疫生态位：

• MT2 生态位：通过新开发的 ColonyMap 算法，发现由 M1 样巨噬细胞、CD8+ T 细胞和 NKT 细胞组成的空间聚集免疫生态位——MT² 生态位。MT² 高丰度患者的总生存期显著延长。

• 免疫治疗预测价值：在独立免疫治疗队列中，MT² 生态位内 M1 样巨噬细胞比例高的患者对 PD-L1 抑制剂治疗的响应更佳。

总的来说，该研究通过空间多组学揭示了非小细胞肺癌的肿瘤异质性和免疫微环境动态，提出了 MT² 生态位作为患者预后和免疫治疗响应的新标志，为小细胞肺癌的精准分型和治疗策略提供了重要依据。