靶向HMGB1:慢性肾脏疾病的潜在治疗策略
来源：生物谷原创 2023-11-21 11:14
慢性肾脏疾病(CKD)是一种影响全球人类健康的毁灭性疾病，其特征是进行性和不可逆的肾单位损失，肾脏再生能力降低，微血管损伤，炎症变化，代谢和氧化应激以及纤维化
慢性肾脏疾病(CKD)是一种影响全球人类健康的毁灭性疾病，其特征是进行性和不可逆的肾单位损失，肾脏再生能力降低，微血管损伤，炎症变化，代谢和氧化应激以及纤维化，最终导致肾功能衰竭和终末期肾脏疾病(ESRD)。由于糖尿病、高血压、肥胖和人口老龄化的患病率上升，CKD对全球死亡率的贡献正在迅速增加。然而，目前的治疗方法疗效有限，只是延缓疾病进展。因此，确定新的潜在治疗靶点以阻止或逆转CKD进展至关重要。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781525/
近日，来自中国中医科学院的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Targeting HMGB1: A Potential Therapeutic Strategy for Chronic Kidney Disease”的文章，该综述介绍了HMGB1在肾脏稳态中的调节作用，并总结了HMGB1如何影响CKD的进展和预后。
HMGB1是一个高度保守的高迁移率组蛋白，存在于所有细胞类型中。HMGB1在细胞内外发挥多种作用，它也与多种疾病的进展有关。特别是HMGB1在CKD的进展和预后中起着至关重要的作用。HMGB1通过激活下游信号参与CKD进展的多个关键事件，包括肾脏炎症、持续性纤维化的发生、肾脏衰老、aki向CKD过渡以及重要的心血管并发症。更重要的是，HMGB1在肾脏疾病的慢性病理生理中发挥着不同于急性病变的独特作用。
在CKD中，丙酮酸乙酯(EP)是一种有效的HMGB1抑制剂，可选择性地抑制HMGB1在细胞核中的易位，从而抑制其在细胞质中的功能和细胞活化时HMGB1的活性分泌。EP通过抑制HMGB1改善stz诱导的DKD大鼠模型中的蛋白尿和肾小球损伤，通过下调炎症蛋白和自噬蛋白的表达减轻CaCl2诱导的肾小管细胞损伤。
抗HMGB1抗体也被证明可以通过抑制中性粒细胞募集和NETs来完全抑制MRL/lpr狼疮易感小鼠补体沉积和蛋白尿的增加。抗HMGB1抗体通过阻断TLR4通路的激活抑制NF-κB表达，从而改善肾小管间质纤维化，改善血清肌酐和24小时蛋白尿，降低与肾毒性相关的肌酐清除率，防止钙调磷酸酶抑制剂引起的肾毒性，有利于提高肾移植受者同种异体移植存活率。内源性分泌RAGE的超生理产生或hmgb1a -box的使用也改善了DKD小鼠的蛋白尿、肾小球损伤、间质纤维化和肾脏炎症。
HMGB1在CKD中的致病作用。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781525/
综上所述，靶向抑制HMGB1是改善CKD的一些有前景的治疗策略。但HMGB1在肾损伤中的表达存在性别差异，也具有组织特异性。尽管HMGB1作为CKD治疗靶点的应用面临一些挑战，但更深入地了解HMGB1在CKD发生和进展中的细胞内和细胞外调节机制可能使HMGB1成为CKD的一个有吸引力的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）
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