哈佛医学院：BRD4-NUT融合可促进NUT癌的恶性转化
来源：生物谷原创 2023-10-24 18:46
NUT癌（NC）是一种罕见的侵袭性鳞状细胞癌亚型，由NUT融合癌蛋白定义。NC最常见于胸部（50%）和头颈部（40%），主要发生在青少年和年轻人。
NUT癌（NC）是一种罕见的侵袭性鳞状细胞癌亚型，由NUT融合癌蛋白定义。NC最常见于胸部（50%）和头颈部（40%），主要发生在青少年和年轻人。NC的中位生存期为6.5个月，是人类第二大侵袭性实体瘤，但对其诊断和认识严重不足。根据实体瘤的下一代序列测序，估计美国NC的年发病率约为1080-3600例。这种发病率是尤因综合症的四倍多。除了只适合少数患者的手术切除外，NC没有常规有效的全身治疗方法。因此，这种疾病急需找到别的途径治疗。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37819236/
近日，来自哈佛医学院的研究者们在Cancer Res.杂志上发表了题为“The BRD4-NUT fusion alone drives malignant transformation of NUT carcinoma”的文章，本研究表明在NC的基因工程小鼠模型（GEMM）中，其肿瘤形成是BRD4-NUT单独可以有效地驱动鳞状祖细胞向NC恶性转化的决定性证据。
NUT癌（NC）是一种侵袭性鳞状细胞癌，由BRD4-NUT融合癌蛋白定义。大多数NC患者无法获得常规有效的全身治疗。由于缺乏足够的动物模型，无法在NC中识别和利用细胞外源性因子进行治疗。在这里，研究者建立了NC基因工程小鼠模型(GEMM)，在他莫昔芬诱导sox2驱动的Cre后形成Brd4::NUTM1融合基因。该模型显示出完全的疾病外显率，诱导数周后鳞状上皮细胞产生肿瘤，此后不久所有小鼠都死于疾病。
GEMM肿瘤（mNC）与人类NC（hNC）非常相似，是低分化鳞状细胞癌，MYC高表达，转移到实体器官和区域淋巴结。开发了两种GEMM衍生的细胞系，其转录组学和表观遗传学具有原发性GEMM肿瘤的关键特征。重要的是，GEMM肿瘤和细胞系转录组与人类NC的转录组共分类。BRD4-NUT也能像hNC一样阻断mNC的分化并维持其生长。从机制上讲，GEMM原发肿瘤和细胞系形成了大的富含h3k27ac的组蛋白结构域，称为大结构域，这些结构域总是与关键的nc定义原癌基因Myc和Trp63的表达相关。与hNC模型一样，mNC的小分子BET溴域抑制(BETi)诱导NC gem分化、生长停滞和延长存活时间。
NC GEMM设计示意图。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37819236/
综上所述，该研究提出了一种免疫活性的NC基因工程动物模型。这种高渗透性和强大的NC GEMM的新创建和验证将为全球科学界提供一种急需的免疫功能动物模型，该模型可以概括人类疾病，有可能大大加快NC的转化和基础研究。（生物谷 Bioon.com）
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