《科学》：科学家首次发现，乳腺癌细胞竟会沿椎体血管贯穿颅骨爬进大脑，并劫持巨噬细胞为自己供养，难怪乳腺癌容易软脑膜转移

《科学》杂志发表了来自杜克大学科学团队的论文，研究者们发现了一条全新的癌细胞迁移通路。原来，乳腺癌细胞（BCC）竟会沿着椎体血管外表面攀爬，并一路顺着贯穿颅骨的导静脉（EV）进入软脑膜。

这还没完，进入软脑膜的癌细胞还会劫持巨噬细胞，利用它们分泌的神经胶质细胞衍生神经营养因子（GDNF），在营养贫瘠的软脑膜环境中茁壮生长。

这种近道都被癌细胞发现了，真是一点也不能放心啊！

论文题图

我们对乳腺癌软脑膜转移的机制了解非常有限，虽然有研究发现，乳腺癌细胞可以通过破坏脉络膜丛的血-脑脊液屏障在软脑膜上定植，但是很多软脑膜转移乳腺癌患者并未发现脉络膜丛累及。这说明，乳腺癌细胞一定还有别的路线突破大脑。

研究者从白血病相关的研究中得到了灵感。白血病细胞可以沿着富含层粘连蛋白（laminin）的血管外表面，从脊椎或颅骨骨髓迁移至软脑膜，从而避开血脑屏障。这条通路免疫细胞也经常往来。

说不定，乳腺癌细胞抄的也是这条近道。

由于一般的异种移植乳腺癌模式小鼠其实不怎么发生软脑膜转移，研究者专门研发了相应的模型，1833-P和EO-LM2小鼠。

对两种小鼠进行颅骨成像，果然发现乳腺癌软脑膜转移小鼠连接软脑膜、颅骨骨髓和椎管的静脉骨通道平均直径增加。

静脉骨通道平均直径增加

在活体显微镜下，研究者也观察到了癌细胞与血管的亲密接触，并排除了其来自脑转移瘤的可能性。

机制上，研究者分析了两种小鼠中软脑膜转移癌细胞的表达，发现整合素α6高表达，这是层粘连蛋白的受体。

由此我们可以判断，乳腺癌细胞通过表达整合素α6，与血管表面的层粘连蛋白结合，获得了沿血管迁徙的能力。

在实验中，研究者注意到，软脑膜实际上营养相当匮乏，乳腺癌细胞想要在其中顺利发展，必然还有其他帮助。

RNA测序结果显示，神经细胞粘附分子（NCAM）是软脑膜转移癌细胞中上调最多的转录物之一。敲除NCAM会显著影响癌细胞的增殖、延长小鼠的生存。

敲除NCAM小鼠延长生存

NACM可作为GDNF的受体发挥作用。在健康的成人大脑和软脑膜中，GDNF表达极少，但是在中风或其他脑损伤发生时，反应性小胶质细胞和巨噬细胞会分泌GDNF，阻断凋亡神经元的应激反应。

研究者发现，进入软脑膜的乳腺癌细胞正是利用了GDNF，在营养匮乏的环境中避免细胞死亡，顽强地生存了下来。

癌细胞靠GDNF顽强生存

在乳腺癌软脑膜转移患者中，研究者也发现了整合素α6和NCAM的广泛表达。与此同时，GDNF和CD68表达的显著增加也说明，巨噬细胞是患者GDNF的主要来源。

其实不仅乳腺癌，肺癌、黑色素瘤也常见软脑膜转移，其中整合素α6/NCAM或许也发挥着类似的作用。针对这些信号寻找靶点，或许能够解决临床上软脑膜转移治疗不足的问题。