JEM：新研究发现抑制癌症生长的新型基因突变

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现了一种基因突变，通过利用免疫系统的力量来减缓黑色素瘤和其他潜在癌症的生长。他们的研究结果可能会带来新的治疗方法，改善现有癌症免疫疗法的效果。相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“Suppression of melanoma by mice lacking MHC-II: Mechanisms and implications for cancer immunotherapy”。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心宿主防御与免疫学遗传学中心助理教授Hexin Shi博士说，“我们的研究结果表明，有一天，一种全新的治疗靶点可能被用于抑制多种癌症。”

另一名论文共同通讯作者是德克萨斯大学西南医学中心宿主防御与免疫学遗传学中心主任Bruce Beutler博士。Beutler博士因发现一个重要的使哺乳动物能够快速感知感染并引发炎症反应的受体家族而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。

科学家们已经确定了许多称为致癌基因（oncogene）的基因，这些致癌基因在突变时会引发和驱动癌症。Shi博士解释说，尽管人们长期以来一直推测，人类基因组中也存在防止癌症的突变，但通过研究人类受试者来发现这些突变一直很困难，因为携带这些基因变体的人与其他人相比没有表现出任何明显的差异。

为了寻找赋予肿瘤抵抗的基因，Shi博士、Beutler博士及其同事们构建了携带各种基因突变的小鼠模型，然后寻找没有发生肿瘤或癌症生长有限的小鼠。接下来，他们使用了Beutler实验室最近开发的一种称为自动减数分裂图谱（automated meiotic mapping, AMM）的方法，该方法将突变小鼠中感兴趣的异常特征追溯到致病突变。

这些作者很快找到了一个名为H2-Aa的基因。携带该基因两个突变拷贝的小鼠，导致它们完全缺乏H2-Aa蛋白，在接触黑色素瘤细胞后通常没有肿瘤生长。与严格携带“野生型”H2-Aa基因的小鼠相比，携带H2-Aa基因的一个突变拷贝的小鼠体内的肿瘤生长明显降低。H2-Aa负责产生一种名为MHC II类的免疫蛋白的一部分，这有助于免疫系统区分自身蛋白和非自身蛋白，为攻击潜在的入侵者做好准备。

携带H2-Aa citation (cit)等位基因的小鼠能强烈抑制黑色素瘤的生长

通过基因工程，他们将H2-Aa的癌症支持功能缩小到它存在于一种称为树突细胞的免疫细胞亚型的表面上。仅在这些细胞中消除H2-Aa就足以模拟全身缺乏H2-Aa的情况。当他们比较野生型小鼠和缺乏H2-Aa的小鼠的肿瘤时，突变小鼠的肿瘤被更多的树突细胞和更多的抗肿瘤CD8 T细胞浸润，而抑制抗癌免疫活性的调节性T细胞则少得多。

为了寻找一种可以产生与H2-Aa突变相同效果的药物，他们开发了一种针对H2-Aa的单克隆抗体——一种阻断其他蛋白作用的蛋白。尽管该抗体给送到患有黑色素瘤的小鼠体内时具有相当大的抗癌作用，但是当他们还用免疫检查点抑制剂药物（一种免疫治疗药物）治疗相同的小鼠时，其效果大大增强。另一方面，在给送针对H2-Aa的单克隆抗体的情况下，免疫检查点抑制剂对癌症生长没有影响。

Beutler博士建议，靶向这种蛋白和其他密切相关蛋白的人类版本的单克隆抗体也可能具有类似的效果，可以单独作为一种可行的癌症治疗方法，也可以作为免疫疗法的促进剂。他说，这一想法最终可能会在临床试验中得到验证。

Beutler博士说，“一半到三分之二的黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂没有反应。如果我们能帮助每个人对这些抑制剂作出反应，那么这些发现可能会非常有用。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hexin Shi et al. Suppression of melanoma by mice lacking MHC-II: Mechanisms and implications for cancer immunotherapy. Journal of Experimental Medicine, 2024, doi:10.1084/jem.20240797.