Cancer Immunol Res：科学家成功突破免疫治疗瓶颈！揭秘WEE1蛋白的“叛变”行为

免疫检查点阻断（ICB，Immune checkpoint blockade）疗法的出现为癌症治疗带来了革命性的变革，通过使用抗体阻断癌细胞利用免疫检查点发出的“欺骗信号”，免疫检查点阻断疗法就能激活宿主机体的免疫系统来攻击癌细胞，从而为多种癌症患者带来了新的治疗希望；然而，一个棘手的问题始终困扰着科学家们，即为何有些肿瘤会对免疫检查点阻断疗法产生耐药性？

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“Cytoplasmic WEE1 Promotes Resistance to PD-1 Blockade Through Hyperactivation of the HSP90A/TCL1/AKT Signaling Axis in NANOGhigh Tumors”的研究报告中，来自高丽大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种名为WEE1的蛋白竟在癌细胞的细胞质中“叛变”，从而成为免疫疗法耐药的幕后黑手。

如今，癌症已成为全球第二大死亡原因，每年约有1000万人死于癌症，有数据显示，免疫检查点阻断疗法在多种癌症中的响应率仅为20%至40%，耐药问题成为限制其广泛应用的重大挑战。随着科学家们对肿瘤免疫微环境研究的不断深入，他们发现，除了癌细胞本身的特性外，免疫微环境中的多种因素也在耐药过程中扮演着重要角色，而WEE1蛋白的“叛变”行为为这一领域的研究提供了全新的视角。

文章中，研究人员不仅揭示了WEE1蛋白在细胞质中的非典型致癌机制，还为克服免疫检查点阻断耐药性提供了新的治疗策略，他们通过对接受PD-1阻断治疗的患者样本及对免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤模型进行转录组数据分析，结果发现，WEE1在耐药肿瘤细胞中会显著上调，并能赋予肿瘤细胞类似癌症干细胞的特性和免疫耐药表型。

WEE1是一种传统的细胞周期调控蛋白和肿瘤抑制因子，其通常在细胞核中发挥作用并参与DNA修复；然而当其被AKT依赖的S642位点磷酸化后就会从细胞核转移到细胞质中，在细胞质中，WEE1就能通过激活HSP90A/TCL1A/AKT自增强环路来持续激活AKT从而上调耐药因子（如CYCLIN A和MCL-1）的表达，进而促进肿瘤细胞的过度增殖和对T细胞杀伤的抵抗；同时，CXCL10的表达下调会导致T细胞浸润不足，这就进一步削弱了免疫系统的攻击能力。

令人兴奋的是，研究人员发现，使用临床相关抑制剂（如adavosertib）来靶向作用WEE1就能显著增强NANOG+耐药肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性，通过破坏AKT依赖的WEE1/HSP90A/TCL1A/AKT自增强环路也能重新激活抗肿瘤免疫反应，这一发现不仅为免疫检查点阻断耐药肿瘤的治疗提供了新的思路，还为其它具有类似双重功能的细胞周期调控蛋白（如p21、p27和CHK1）的研究提供了参考，有望拓展免疫治疗的靶点范围。

这项研究的重要性在于，其不仅揭示了WEE1在细胞质中的非典型致癌机制，还为克服免疫检查点阻断耐药性提供了新的治疗策略。WEE1的表达水平有望成为预测患者是否适合免疫检查点阻断联合治疗的生物标志物，从而帮助医生更精准地选择治疗方案。未来，研究人员还将进一步探索WEE1在不同类型肿瘤中的作用机制，并开发更多针对WEE1的特异性抑制剂从而为更多癌症患者带来福音。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Suyeon Kim，Hyo-Jung Lee，Seungho Lee, et al. Cytoplasmic WEE1 Promotes Resistance to PD-1 Blockade Through Hyperactivation of the HSP90A/TCL1/AKT Signaling Axis in NANOGhigh Tumors, Cancer Immunology Research (2025). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-24-0379