《柳叶刀》：首次证实！肺段切除术更能改善小型周围型非小细胞肺癌患者的总生存率

作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，肺癌是无数个人和家庭心头的阴影。近二十年来，肺癌的发病率逐渐上升[1]，寻找最佳的治疗方案显得意义深远。

自1960年以来，手术切除便是早期肺癌治疗的“金标准”[2]，但相关的临床试验却和当今时代有所脱节。1995年发表的唯一的对比肺叶切除术和亚肺叶切除术的临床试验，把亚肺叶切除术和高死亡率、高原位复发率联系在了一起[3]。这一观点也使得指南推荐解剖性肺叶切除术为早期肺癌首选治疗方案。

经历了27年的漫长发展，早期周围型非小细胞肺癌的手术治疗指南终于有望被改写。

近日，由日本川崎圣玛丽安娜医科大学胸外科佐治久（Hisashi Saji）教授领衔的研究团队，在《柳叶刀》杂志发表了一项重要研究成果[4]。

他们采用随机对照试验对比了肺段切除术与肺叶切除术治疗小型周围型非小细胞肺癌的疗效，发现肺段切除术的5年生存率为94.3%，显著优于肺叶切除术的5年生存率（91.1%），且两种术式的5年无复发生存率未见显著差异。这意味着，接受肺段切除术的患者，5年死亡风险下降了33.7%（HR：0.663，优效性检验P=0.0082）。

该研究首次证实了肺段切除术相较肺叶切除术更能改善小型周围型非小细胞肺癌患者的总体生存率，为早期发现的部分肺癌患者提供了损伤更小、结局更优的治疗标准，在未来应用中有望为更多患者带来生存获益。

文章题图

人的双肺可分为五个肺叶，并可进一步细分为二十个肺段。肺叶切除术这一“金标准”在实现外科治愈肺癌可能性的同时，也显著影响了患者的肺功能。

为了在实现手术切除的同时尽可能减少创伤、保留肺功能，医生们开始探索亚肺叶切除术的最佳适应症。而亚肺叶切除术中符合解剖学切除原则的肺段切除术相较肺叶切除术的优劣，仍有待随机对照试验的结果去证明。

肺段、肺叶的示意图[5]

在这个研究中，佐治久教授团队想知道，对于临床分期为IA期、直径≤2cm、实变肿瘤比>0.5的早期周围型非小细胞肺癌而言，肺段切除术是否非劣于甚至优于肺叶切除术。带着这一问题，Saji教授团队开展了多中心的数据收集与分析。

研究人员在日本的70家中心开展了多中心、组间随机、开放标签的3期随机对照试验，符合条件的患者根据手术机构、组织学类型、性别、年龄、薄层CT结果等特征，被按照1:1的比例随机分入肺段切除术组和肺叶切除术组。

研究的主要终点定义为总生存期，次要终点包括术后6个月和12个月的呼吸功能、无复发生存期、局部复发率、不良事件、肺段切除术完成率、住院时长、胸腔引流管放置时间、手术时长、失血量，以及外科缝合钉的使用数量。

2009年8月10日至2014年10月21日期间共有1319位患者接受了首次登记，1106位患者最终纳入分析，其中554位患者被随机分入肺叶切除术组，552位进入肺段切除术组。

患者纳入流程图

在中位数为7.3年的随访期间，肺段切除术组5年总体生存率为94.3%，而肺叶切除术组为91.1%，肺段切除术组在这一主要结局上显著优于肺叶切除术组（风险比：0.663，优效性检验P=0.0082），且在预先设定的亚组分析中结论依然稳定。

主要终点亚组分析结果

两组患者的5年无复发生存率未见显著差异，肺段切除术组局部复发率为10.5%，显著高于肺叶切除术组（5.4%，P=0.0018），但两组患者的总体复发模式相似。

两组患者的5年总体生存率与5年无复发生存率

肺叶切除术组患者死于其他疾病如再发的肺癌、其他肿瘤、呼吸系统或脑血管疾病的比例要稍高一些。对于复发的患者而言，肺段切除术组5年随访时存活的患者比例（68%）要高于肺叶切除术组（49%），且接受复发后治疗的比例也更高。

肺段切除术组术后6个月时一秒用力呼气容积（FEV1）降低百分比的中位数为10.4%，而肺叶切除术组为13.1%。术后12个月时肺段切除术组FEV1降低百分比的中位数为8.5%，肺叶切除术组则为12.0%，两个时期相比均存在显著差异，但差异的程度并未达到预设的临床显著性阈值（10%）。

总的来说，此研究通过对肺段切除术和肺叶切除术治疗早期周围型非小细胞肺癌的生存、复发、呼吸功能等数据展开大样本随机对照分析，得出了和20多年前研究截然相反的结论。肺段切除术在特定肺癌患者群体中的优越性得到了证明，指南中治疗“金标准”的改变未来也有望提上议事日程。

相对于肺叶切除术而言，肺段切除术切除肺组织的比例较低，清扫淋巴结等区域的范围较小，局部复发的可能性更高。但有趣的是，此研究中肺段切除术组患者相对较高的局部复发率并未对无复发生存期产生显著影响，且复发后肺段切除术组有着更高的治疗比例。研究者们推测这可能是肺叶切除术保留了更多肺实质，为其他疾病或复发的肺癌提供了治疗的储备和潜力，进而导致了两组间总体生存率的差异。

肺段切除术相较肺叶切除术治疗早期肺癌的损伤控制和更优生存结局，值得相关专科的医生和患者欣喜，但作者也为大家提了个醒：因为切缘不足等原因，肺段切除术组切缘和支气管残端复发的情况并不罕见，肺段切除术组同侧或对侧纵隔淋巴结的肺癌复发率，要显著高于肺叶切除术组。

由此看来，如何根据影像学特征、病理学结果、手术特征等选择肺段切除术的最佳适用人群；如何改进肺段切除术的流程或手术细节以降低远期局部复发率；以及如何平衡手术的次生创伤和完整切除的天平，依然是值得广大胸外科医生探索的话题。

当然，这个研究也存在着一些不足：如对随访期间无法对其他原发性癌症的治疗强度进行详细评估；非盲试验可能存在着难以避免的偏倚；与肺叶切除术相比，肺段切除术患者生存率提高的更深层次原因仍需澄清，作者也并未进行竞争风险模型分析；非小细胞肺癌中肺腺癌也存在着许多不同的病理分级，对结果的影响也有待未来研究进一步阐明…但整体来讲，瑕不掩瑜。

参考资料：

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[2] CAHAN WG. Radical lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1960;39:555-572.

[3] Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995;60(3):615-623. doi:10.1016/0003-4975(95)00537-u

[4] Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022;399(10335):1607-1617. doi:10.1016/S0140-6736(21)02333-3

[5] Li S, Wu J, Wan Z, et al. The learning curve for uniportal video-assisted thoracoscopic anatomical segmentectomy. J Surg Oncol. 2021;124(3):441-452. doi:10.1002/jso.26517