Signal Transduction Targeted Therapy：RHBDF1促进AP-1激活的内皮-间质转化在肿瘤纤维化间质形成中的作用

越来越多的证据表明，人菱形家族-1基因(RHBDF1)在肿瘤炎症和缺氧微环境的调节中起重要作用。作者在此报道了RHBDF1在转录因子AP-1激活中的分子机制的发现，AP-1是调节纤维化间质形成的主要因素，是肿瘤内炎症状态下癌相关成纤维细胞(CAF)聚集和增殖的结果。有趣的是，某些CAF被发现来源于不稳定的血管系统，这一过程被称为内皮-间充质转化(Endmt)。这一过程导致血管壁的不稳定和内皮细胞的动员，以及参与纤维化间质形成的大量细胞外基质(ECM)蛋白的分泌增加。然而，EndMT在肿瘤中的分子机制仍很不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00597-1

为了探讨RHBDF1在调节肿瘤炎症环境中的作用，作者在小鼠乳腺癌细胞系4T1中敲除了RHBDF1基因(R1KO)，并用这些细胞建立了BALB/c小鼠肿瘤模型。作者发现，R1KO-4T1细胞的成瘤延迟了近3周，并且R1KO荷瘤小鼠的存活时间明显长于模拟转染(MT)对照组。肿瘤转移到内脏器官的程度也大大降低。然后，作者对RHBDF1基因沉默的人乳腺癌MDA-MB-231细胞进行了类似的实验，发现与MT组相比，异种移植瘤模型的生长速度明显减慢。然而，耐人寻味的是，培养的R1KO 4T1细胞仅表现出略低的增殖率。这表明微环境因素是导致R1KO肿瘤进展缓慢的原因。一致地发现，R1KO肿瘤表现出明显的低氧状态。RHBDF1基因沉默可能导致肿瘤中缺氧状态的缓解，这一点很重要，因为缺氧是肿瘤进展的主要驱动力。

由于功能性血管系统是克服缺氧的关键，作者分析了RHBDF1基因表达受扰对肿瘤血管结构的影响。作者发现CD31(血管内皮标记物)和PDGFRmRNA(成纤维细胞标记物)同时出现在血管内皮细胞中，在MT肿瘤中有EndMT的特征，而在R1KO肿瘤中则没有。此外，肿瘤切片的三维共聚焦显微镜图像显示，肿瘤附近有明显的血管解体和大量的成纤维细胞聚集。这些发现表明，肿瘤中的EndMT可能需要一个功能性的RHBDF1基因。

RHBDF1的示意图支持转录因子AP-1的激活以及对肿瘤间质调节的影响

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综上所述，作者的研究结果表明，一个功能性的RHBDF1基因对JNK信号通路的激活非常重要，而JNK信号通路在转录因子AP-1的激活中起着关键作用。在肿瘤模型中，AP-1激活的EndMT过程会导致血管不稳定，加剧缺氧和炎症条件，并加速纤维化间质的生长。作者推测抑制RHBDF1基因可以促进AP-1的激活，从而减轻恶性肿瘤的缺氧和炎症状态，有利于肿瘤的化疗或免疫治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shan Gao et al. RHBDF1 promotes AP-1-activated endothelial-mesenchymal transition in tumor fibrotic stroma formation. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jul 19;6(1):273.