Nature：科学家有望利用人类干细胞来模拟机体中枢神经系统的早期发育过程

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A Patterned Human Neural Tube Model Using Microfluidic Gradients”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究开发出了首个能产生早期阶段的人类中枢神经系统的完整模型的干细胞培养方法。诸如此类模型或能为基础研究打开一扇大门，从而帮助科学家们理解人类中枢神经系统的早期发育以及阐明其如何在不同的疾病中会出错。

该系统是3D人类类器官干细胞培养的一个例子，其能反映人类器官系统的关键结构和功能特性，但只是部分或不完美的复制。研究者Guo-Li Ming说道，我们尝试不仅理解人类大脑发育的基本生物学至，还试图理解疾病的发生，即为何我们会发生大脑相关的疾病，以及其病理学表现，我们又如何想出有效的疗法来治疗这些疾病；这项研究中，研究人员开发出了能生长和引导细胞的步骤，并描述了这种新型模型的结构核细胞特征。

比如，利用患者机体衍生的干细胞所开发的类器官就能被用来确定哪种药物能提供最成功的的疗法；如今人类大脑和脊髓类器官已经被用来研究神经性和神经精神性疾病，但其通常只能模拟中枢神经系统的一部分，且是无序的；而相比之下，这种新模型同时概括了胚胎大脑和脊髓的所有三个部分的发育过程，这在以前的模型中是无法实现的。研究者Orly Reiner说道，这个系统本身确实具有一定的开创性，我们开发了特殊的细胞工具来识别这一模型中的神经细胞类型，此前研究人员并未开发过这种能模拟结构和组织的模型，这种新型模型的开发或能帮助研究人类大脑发育，尤其是大脑疾病的发生；尽管这种模型忠于大脑和脊髓发育的多个方面，但研究人员注意到了多个重要的差异，首先，神经管的形成（中枢神经系统发育的第一个阶段）是非常不同的，该模型并不能用来模拟神经管关闭不良所引起的疾病，比如脊柱裂（spina bifida）等。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07204-7

相反，这种模型能从一排干细胞开发，其大小与4周大胚胎中所发现的神经管的尺寸差不多，即大约4毫米长，0.2毫米宽；研究者将这些细胞粘到携带有微小通道的芯片上，研究人员能将这种芯片引入材料中并促使干细胞生长，引导其构建机体中枢神经系统。随后研究人员添加了一种凝胶，其能促使细胞在三维空间中生长，并发出化学信号推动其成为神经细胞的前体；而作为回应，这些细胞也会形成管状结构，随后研究人员引入了化学信号，从而就能帮助细胞识别其在结构中的位置，并向更特化的细胞类型发展。因此，该系统能以一种反应胚胎发育的方式组装自己从而模仿前脑、中脑、后脑和脊髓，研究人员将这些细胞培养了40天，并模拟了受精后大约11周左右的中枢神经系统的发育，在这段时间里，研究者就能揭示特定基因在脊髓发育过程中的作用，并理解早期人类神经系统中的某些细胞类型是如何分化为具有特殊功能的不同细胞的。

研究者Song说道，在很多情况下，动物模型并不能概括人类脑部疾病（比如小头畸形）中所观察到的特征或严重程度；即使是非人类的灵长类动物也不一样，所以在疾病生物学和治疗策略的背景下，人类细胞模型几乎是不可替代的。下一步研究人员计划应用这种模型，利用患者机体衍生的干细胞来研究不同的人类大脑疾病，他们希望能继续使用这一模型来研究发育过程中大脑不同部分之间的相互作用，目前研究人员非常感兴趣研究大脑如何通过脊髓来发送相应的运动指令，这条研究线路或许能让研究人员对诸如麻痹等疾病产生新的认识，其也需要神经元连接到工作回路中，而这一点在本文研究中并未被观察到。

最后研究者Insoo Hyun表示，这种实验在获得继续进行之前会受到严格的审查，研究人员必须清楚他们试图去回答的科学问题，而其在模型中所允许的发育程度就是回答这一问题的最低限度；该模型并不包括周围神经或功能神经回路，这些特征对于人类机体经历环境和处理经验的能力或许至关重要。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xue, X., Kim, Y.S., Ponce-Arias, AI. et al. A Patterned Human Neural Tube Model Using Microfluidic Gradients. Nature (2024).doi：10.1038/s41586-024-07204-7