Science：发现库普弗细胞样合胞体在纤维化肝脏中补偿驻留巨噬细胞的功能

在一项新的研究中，来自加拿大卡尔加里大学和德国柏林夏里特医学院的研究人员首次观察到肝脏如何在疾病的情况下保持它的细菌过滤功能。据此，他们发现了肝病中一种以前未知的代偿机制：如果肝脏中的一种特殊免疫细胞---库普弗细胞（Kupffer cell）---因组织瘢痕而受损，那么源自骨髓的免疫细胞就会流向肝脏，并在那里形成更大的细胞簇，以执行相同的功能。这些发现可能有助于开发治疗肝脏损伤的新疗法。相关研究结果发表在2023年9月8日的Science期刊上，论文标题为“Kupffer cell–like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver”。

肝脏是一种神奇的器官。它是人体的中央代谢器官，负责吸收营养物和分解毒素。它调节人体的脂肪和糖代谢，以及矿物质、维生素和激素的水平。除此之外，肝脏还扮演着一个鲜为人知但仍然至关重要的角色：它是人体的核心免疫器官。肝脏在保持人体血液中没有病原体---细菌、病毒和真菌---方面发挥着重要作用。如果发生败血症或血液中毒，肝脏会过滤掉 90% 以上的外来物质。

肝脏的这一重要功能是由一种称为库普弗细胞的巨噬细胞---来完成的，库普弗细胞是以德国波罗的海解剖学家Karl Wilhelm von Kupffer的名字命名的。为了执行过滤功能，库普弗细胞位于肝脏的小血管---血窦---中，它们在那里不断接收来自肝细胞本身和肝脏血管内壁细胞的信号。

在严重疾病，尤其是慢性肝病中，肝脏受损会导致瘢痕组织堆积，即纤维化，从而损害这种器官的功能。在这种组织重塑过程的晚期，库普弗细胞周围的区域也会发生致命的变化---其后果在此之前都是未知的。

纤维化性肝病中的库普弗细胞适应。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abq5202。

论文通讯作者、卡尔加里大学卡明医学院免疫学家Paul Kubes博士领导的一个研究团队与来自柏林夏里特医学院的同事们合作，对这一现象进行了研究。他们的主要目的之一是在未来改进肝纤维化患者的治疗方案。慢性肝病在全球急剧上升。大量饮酒和脂肪肝是导致肝纤维化及其最后阶段---肝硬化---的主要原因。

据估计，全球每四人中就有一人患有脂肪肝，而脂肪肝是由生活方式引起的，如食物摄入过多、缺乏运动以及糖尿病和代谢紊乱等疾病。感染和遗传因素也会导致肝纤维化。虽然已经有了很好的肝病模型，但还没有人能够同时追踪肝纤维化的发展和关键的过滤功能。

免疫系统在肝纤维化中的作用初见端倪

如今，这些作者做到了这一点。他们利用一种创新的显微镜技术和其他显微镜技术，仔细研究了动物模型和肝硬化患者组织样本中库普弗细胞的功能。在此过程中，他们发现了一种新的细胞类型，他们称之为库普弗细胞样合胞体（Kupffer cell–like syncytia）。这些细胞是一类巨大的细胞---由源自骨髓的免疫细胞形成的更大的多核细胞团，这些细胞在反应过程中到达现场。

论文共同第一作者、柏林夏里特医学院的Moritz Peiseler博士描述了在肝脏瘢痕和重塑过程中发生的事情，“越来越多的肝细胞死亡。结缔组织在整个肝脏器官和小血管周围形成。血液重新流向肝脏内外新的、扩张的血管。这导致库普弗细胞与周围环境失去联系，因此它们最终不再像在肝脏中那样活动。它们失去了功能，不再从血液中捕捉细菌，血液中的感染就会增加。没过多久，来自骨髓的免疫细胞---特化单核细胞---就会渗入肝脏。它们沿着绕过先前结构的侧支血管形成足够大的细胞簇，以过滤掉稍大血管中的细菌。”这是肠道微生物组引发的一种拯救生命的补偿形式。

这些新形成的库普弗细胞样合胞体从此接管了真正的 库普弗细胞的过滤功能。由于它们必须存在于发生变化的血管内，因此这些迁移到该部位的免疫细胞会进行调整，形成网状结构，使其成为有效的微生物过滤器。这些作者在这项新的研究中描述了这些过程所涉及的分子机制。

Kubes说，“这些发现改变了我们对免疫系统在肝纤维化中作用的看法。以前有一种观点认为，应该阻止骨髓中的免疫细胞渗入肝脏。但正如我们的研究中所表明的那样，这可能是有害的。在晚期疾病中，与其抑制免疫功能，不如促进免疫功能。”

创新疗法和肝纤维化治疗的基础

这项新的研究是在三种大型肝移植中心进行的。它表明人类肝纤维化的过程与动物模型中观察到的过程相似。因此，这些发现提出了治疗肝纤维化患者的基本问题。

感染是肝硬化患者死亡的主要原因。与此同时，许多肝硬化患者会经历肝脏的纤维化重塑，在某些情况下甚至已经到了晚期，但感染并没有增加。

Peiseler解释道，“我们猜测肝脏通过招募库普弗细胞样合胞体来保持其功能，直至达到一定的损伤程度。归根结底，肝脏中瘢痕组织的形成也是一种进化上有利的机制，受损的肝脏通过这种机制确保存活。因此，免疫系统当然也要适应。”

这项新的研究有助于人们更好地了解人体最重要的微生物过滤器是如何在肝病发生时发挥作用的---这可能是开发创新疗法的基础。由于被切断了与外界环境的联系，原来的库普弗细胞不再像肝脏免疫细胞那样发挥作用。

这意味着科学家们可能能够研究如何防止这种导致功能丧失的身份丧失。肝脏对致病变化的反应方式如今也为人所知。支持这一过程可能有助于保护患者，因为改进的微生物过滤功能可以降低肝硬化患者的死亡风险，并可以延迟移植的时间，毕竟肝脏移植是目前唯一可用的治疗选择。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Moritz Peiseler et al. Kupffer cell–like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver. Science, 2023, doi:10.1126/science.abq5202.

2. Liver fibrosis: giant cells step in to compensate for impaired immune function
https://www.charite.de/en/service/press_reports/artikel/detail/liver_fibrosis_giant_cells_step_in_to_compensate_for_impaired_immune_function/