PNAS：刘聪课题组提出化学分子识别病理蛋白聚集可塑性的新观点
来源：生物探索 2024-08-29 10:08
此项工作系统地研究了化学分子对病理蛋白聚集体不同polymorphs的结合特性，揭示了小分子在识别与结合不同polymorphs时的高度可塑性与适应性。
来自中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的刘聪课题组在PNAS期刊上发表了文章Binding adaptability of chemical ligands to polymorphic α-synuclein amyloid fibrils。该研究系统分析了不同化学小分子与帕金森病关键病理蛋白α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）形成的不同amyloid polymorphs的结合位点与模式，首次揭示了小分子在识别与结合不同polymorphs时的高度可塑性。
该工作是在刘聪课题组2023年提出的化学分子与淀粉样聚集互作的基本规律的基础上进一步深化的成果。这项工作进一步拓展和完善了化学分子与淀粉样聚集的互作理论，而且为病理蛋白聚集纤维的分子探针设计、研发以及其在临床应用中的潜力展现了新的前景。
在本项研究中，研究人员对七种不同骨架的小分子与携带E46K突变的α-syn淀粉样聚集的结合特性进行了深入分析，并将其与对野生型α-syn形成的polymorph 1a的结合特性进行了细致对比。利用表面等离子共振技术，研究人员测定了这些小分子对E46K polymorph的亲和力，并观察到它们对两种α-syn polymorphs 展现出相似的亲和力。
进一步地，研究者人员采用冷冻电镜三维螺旋重构技术对小分子-E46K polymorph复合物进行了结构解析，揭示了小分子在不同polymorphs中的具体结合位点和结合模式。研究结果表明，与天然蛋白质的三维结合口袋相比，淀粉样聚集的二维管状结合界面空间限制较小，为小分子提供了更多的结合自由度。这一特点使得小分子能够通过不同的取向与不同的结合位点相互作用，从而实现了对不同amyloid polymorphs的识别和可塑性结合。
图1 F0502B的结合可塑性
（a）表面等离子共振技术分析F0502B与三种α-syn amyloid polymorphs的亲和力。（b）ThT与F0502B的化学结构。（c, d）F0502B与E46K polymorph（c）和WT polymorph 5a（d）的结合情况。分别展示了F0502B与两种polymorphs形成的复合物的冷冻电镜密度图、F0502B在两种polymorphs中的结合位点与结合模式的二维分析、以及F0502B在各个结合位点的放大图。（e）F0502B在不同polymorphs中的结合位点的总结与分类。（f）F0502B与WT polymorph 5a Site I （上）以及WT polymorph 1a N-pocket（下）的相互作用图谱。（Credit: PNAS）
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