Nature：淋巴细胞在一生中获得基因组突变以抵御感染

在一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所和约克大学等研究人员对称为淋巴细胞的免疫细胞比以往更详细地进行了基因测序，有助于人们深入了解这些细胞的突变如何和何时积累，以及它们如何影响衰老过程。相关研究结果于2022年8月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Diverse mutational landscapes in human lymphocytes”。

在这项新的研究中，这些作者开发出一种新的实验流程，使他们能够从单个细胞中培养B细胞和T细胞集落并进行测序，这种技术也可能用于其他研究领域。

他们发现在健康B细胞中看到的突变与在癌变的B细胞中看到的突变基本相似，这表明癌症的产生源于相同的突变过程。更多地了解导致这些突变在一些细胞而不是其他细胞中触发癌症产生的因素，可能有助于阐明这种疾病的起源。

这些称为淋巴细胞的免疫细胞的突变也可能影响衰老和免疫系统的其他疾病，而且了解更多关于这些突变在人的一生中何时以及如何发生的信息，可以增加我们对衰老过程中发生的事情的了解。

称为淋巴细胞的免疫细胞是适应性免疫系统的一部分，包括记忆B细胞和记忆T细胞，这两种细胞都经历了一定程度的基因突变，以便能够识别和抵御病原体。

在这项新的研究中，这些作者发现，虽然这些正常的基因突变主要针对的是编码抗体的基因，但在基因组的其他地方也会发生令人惊讶的附带损害。正是这种脱靶突变会导致淋巴细胞发生癌变，并产生一类称为淋巴瘤的癌症。除此之外，他们还发现，当淋巴细胞在体内扩散以调查感染情况时，它们会接触到额外的DNA破坏剂，这可能会进一步增加突变的数量。

这些作者对七名供者的700多个正常免疫细胞进行了基因组测序，这些供者的年龄从0到81岁不等。他们发现，B细胞和T细胞的突变数量和模式在不同的细胞之间有广泛的差异。其中的一些差异是由突变随年龄增长而积累造成的，而其他差异则是由抗体的正常基因增强对基因组的脱靶损伤造成的。另外，一些差异是由阳光对通过皮肤调查感染情况的淋巴细胞DNA造成损伤引起的。

实验设计与淋巴细胞突变负荷随年龄的变化。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05072-7。

这些作者发现，健康免疫细胞中的一些突变与淋巴瘤中已经发现的突变相同，这表明淋巴瘤与正常免疫细胞中发现的突变过程相同。

免疫细胞与免疫细胞之间的差异比人与人之间的差异大得多，这表明人一生中身体不同部位的变化，如某些感染和炎症，比基因的遗传性突变更有可能导致与癌症和疾病有关的突变。

这项新的研究对健康淋巴细胞的突变情况和导致这些突变的过程有了更深入的了解，这增加了目前对衰老的理解。需要进一步研究这些突变和过程在不同组织之间有多大差异，以便调查它们是否为在未来开发治疗方法提供途径。

论文第一作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Heather Machado博士说，“适应性免疫系统随着我们的年龄增长发生了很多变化，但以前不可能像我们在这项新研究中的那样对它进行详细研究。我们的研究是朝着了解淋巴细胞中的突变如何随时间积累以及这些突变对衰老过程的影响迈出的又一步。我们为细胞体外增殖而开发的实验流程也可以应用到其他研究领域，我们希望它对其他科学家的价值将和对我们的价值一样。”

论文共同通讯作者、约克大学约克生物医学研究所的David Kent博士说，“我们的研究表明，即使淋巴细胞在整个身体中发挥着同样的作用，它们获得的突变与它们的特定组织环境有关。这些环境在某些淋巴瘤的产生中发挥的作用可能比遗传性突变更大。更详细地了解这些过程也许能够有助于阐明为什么这些细胞中的一些会形成癌症，而另一些则不会。”

论文共同通讯作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Peter Campbell博士说，“我们的研究开始填补关于适应性免疫系统中的突变如何导致衰老的知识空白。通过对大约700个淋巴细胞进行基因组测序，我们已经开始对随着时间推移发生的突变过程以及这些突变与淋巴瘤的产生之间的关系建立了一个更好的了解。虽然还需要更多的研究，但这项新的研究为进一步探究这一领域奠定了坚实的基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Heather E. Machado et al. Diverse mutational landscapes in human lymphocytes. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05072-7.