STTT：郑州大学×复旦大学开发光遗传学疗法，治疗青光眼等视网膜神经退行性病变

线粒体是真核细胞内的内共生细胞器，是细胞能量产生、产热、离子和代谢物稳态以及细胞存活调控的核心枢纽。线粒体质子动力势（proton motive force）由电位梯度（∆ψm）和化学梯度（∆pH）组成，在 ATP 合成等能量代谢活动以及钙稳态和活性氧生成中发挥着关键作用。

线粒体质子动力势的失调，与包括神经退行性疾病（例如帕金森病、阿尔茨海默病）、代谢紊乱（例如糖尿病）、视网膜退行性疾病、癌症以及衰老在内的多种病理状况有关。尽管线粒体质子动力势在健康和疾病中具有核心重要性，但旨在将其恢复至平衡且安全水平的治疗策略，仍然有限。

2025 年 10 月 30 日，郑州大学康建胜教授团队与复旦大学张嘉漪研究员团队合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Ambient light alleviates retinal neurodegeneration in mice by powering mitochondria via the engineered optoenergetic rhodopsin 的研究论文。

该研究开发了一种工程化改造的光遗传学、线粒体靶向的质子泵视紫红质（PPR）——mt-EcGAPR，其可通过环境光为线粒体供能，从而缓解视网膜神经退行性病变（青光眼）。

光遗传学（Optogenetics）已发展成为一种强大的技术，它利用光以高时空精度来调节细胞活动。鉴于线粒体膜电位（MMP）在细胞生物能量学中的关键作用，将光遗传学工具靶向线粒体为操控质子梯度和纠正线粒体功能障碍提供了一种很有前景的方法。

光驱动的质子泵视紫红质（PPR）在自然界中广泛存在，从古菌到真核真菌都有分布，它能利用光能将质子泵过细胞膜，从而产生质子动力势。在合成生物学领域，PPR 已成功在非光合微生物中表达，从而实现光驱动的 ATP 合成以及生物化学品的可持续生产。

然而，线粒体靶向的 PPR 蛋白尚未在哺乳动物体内模型中成功应用，因为将这些蛋白质高效递送至拥挤的线粒体内膜中仍是一项重大挑战。尤其是要在不损害线粒体结构和功能的情况下实现这一点颇具难度，这是因为 PPR 蛋白的分子体积庞大，以及线粒体膜通透性本身存在局限性。此外，光遗传学质子泵通常会产生单向的超极化，这往往会导致过多的活性氧（ROS）积累，从而削弱其治疗潜力。

在这项最新研究中，研究团队设计出了一种光敏、线粒体靶向的质子泵视紫红质（PPR）——mt-EcGAPR，它能够高效地产生用于 ATP 合成的质子梯度，同时在应激期间减少活性氧（ROS）的生成，并降低 DNA 双链断裂（DSB）的发生。

由于对可见光的透明性，眼睛是将 mt-EcGAPR 非侵入性应用于治疗线粒体相关视网膜退行性疾病的理想候选部位。

在高眼压性青光眼小鼠模型，研究团队证明了环境光激活 mt-EcGAPR 显著增加了 ATP 的生成，抑制了活性氧（ROS）的积累，并保护了视网膜神经节细胞（RGC）免受退化。从机制上来说，mt-EcGAPR 抑制了内质网（ER）应激-ATF6-GSDMD 介导的细胞焦亡，从而保护了视网膜的结构和功能。这种干预最终使青光眼小鼠的视力得到了改善。

总的来说，这项研究确立了 mt-EcGAPR 作为治疗青光眼以及可能的其他线粒体功能障碍和生物能量代谢受损相关的神经退行性疾病的有前景的治疗策略。