Cell Rep：揭示视网膜中的基因在发育过程中被调节的分子机制

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Stage-specific dynamic reorganization of genome topology shapes transcriptional neighborhoods in developing human retinal organoids”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过在实验室中利用复杂的视网膜模型进行研究，绘制出了人类视网膜形成关键发育阶段的遗传物质的3D结构。这一研究发现为理解许多眼部疾病中的临床特征奠定了基础，并揭示了染色质结构（形成染色体的DNA和蛋白质）调节基因表达的高度动态化过程。

研究者Anand Swaroop说道，这些研究结果提供了对发育中的人类视网膜的可遗传蓝图的剪接，尤其是对于通常与视网膜疾病中视力损伤相关的最丰富的细胞类型；利用一种用来研究3D基因组织的工具—深度Hi-C测序，研究人员在人类视网膜类器官发育的5个关键点处绘制出了一幅高分辨率染色质图谱，类器官是在实验室中生长的组织模型，其能被工程化修饰来复制或体内特定类型组织的功能和生物学特性。

揭示视网膜中的基因在发育过程中被调节的分子机制。

图片来源：Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113543

基因是编码RNA并翻译形成蛋白质的序列，其常常散布在DNA链上，这些DNA链能被包装程染色质纤维，而染色质缠绕在组蛋白周围，然后会反复形成高度紧密的结构并适合细胞核的尺寸。所有这些环状结构就能创造数以百万计的接触点，在这些接触点上，基因就会遇到非编码的RNA序列，比如调节基因表达的超级增强子、启动子和沉默子等，这些非编码序列长期以来被认为是垃圾DNA，但如今其被认为在控制哪些基因在细胞中表达以及何时表达中扮演着关键角色，对染色质3D结构的研究揭示了这些非编码的调节元件是如何发挥控制作用的，即使其在DNA链上的位置远离其所调节的基因。

在视网膜类器官发育的五个关键阶段，有数十亿个染色质接触点对都会被测序和分析，这些研究发现揭示了一幅动态图谱，即在视网膜发育过程中，细胞核内基因组的空间组织会发生转变，从而就能促进关键时期特定基因的表达，比如当未成熟细胞开始发育视网膜细胞特性的阶段，染色质接触点就能从主要近端富集状态转变为增加更多远端相互作用的状态。似乎还存在组织接触点相互作用的分层区室，其中一些区室，比如A和B就是稳定的，但其它区室则在发育过程中会发生互换，这就会进一步增强或抑制基因的表达。

研究者Swaroop表示，这项研究所产生的数据库或能帮助进一步理解基因组中的非编码部分是如何与理解单基因突变（孟德尔）疾病和复杂视网膜疾病中的不同表型相关的。综上，本文研究提供了视网膜发育过程中与细胞类型多样化相关的染色质架构动态学的完整图谱，并有望作为基础性的资源来深入研究理解视网膜发育的特征。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zepeng Qu，Zachary Batz，Nivedita Singh, et al. Stage-specific dynamic reorganization of genome topology shapes transcriptional neighborhoods in developing human retinal organoids, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113543