Nat Communi：浙江大学张文斌等通过血小板递AAV沉默CD36，重编程脂肪酸代谢促心肌再生

成年心脏在缺血损伤后的再生能力有限，脂肪酸代谢异常是心脏修复失败的重要原因。抑制脂肪酸氧化的策略能够促进心肌细胞增殖，但过度抑制会扰乱脂质代谢、加重损伤。

2026年10月26日，浙江大学张文斌、周斌全、Sun Yifang、张宁、嘉兴大学赵圣刚共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Platelet-engineered AAV silencing of myocardial CD36 reprograms fatty acid metabolism to promote cardiac regeneration in male mice”的研究论文。本研究构建了一种血小板改造的腺相关病毒（AAV）递送系统，可靶向抑制脂肪酸转运蛋白CD36，促进缺血再灌注损伤后的心脏修复。

该系统以血小板作为损伤响应型载体，能够优先富集于受损心肌，减少循环抗体的中和作用，提升治疗载体在心脏部位的递送效率。在雄性小鼠模型中，敲低CD36可降低脂肪酸利用，重塑心脏脂质代谢且不会造成明显的脂质蓄积，提升心肌细胞的细胞周期活性，改善心脏结构与心功能。上述结果建立了一种血小板介导的基因递送策略，将代谢重编程与心肌再生相关联，为缺血性心脏损伤修复提供了极具潜力的治疗方案。

缺血性心脏病（IHD）仍是全球首要死亡原因，主要诱因是心肌细胞（CM）死亡以及后续的心功能障碍。新生哺乳动物的心脏在出生后具备短暂的增殖能力，该现象伴随代谢由糖酵解向脂肪酸氧化（FAO）转变，以此满足升高的能量需求。已有研究证实，抑制FAO具有促进缺血/再灌注（I/R）损伤后CM再生的潜力；但完全抑制线粒体FAO，会引发脂质蓄积与脂毒性相关风险。脂肪酸转位酶（FAT/CD36）是一种跨膜蛋白，负责介导长链脂肪酸的摄取与转运，是极具潜力的治疗靶点。抑制CD36能够阻止失适应性脂质重构，并降低脂毒性发生风险。因此，靶向CD36调控FAO，或可在促进心肌再生的同时最大程度减少脂质异常沉积，是一种更为均衡的干预策略。

基因疗法已成为多种疾病富有前景的治疗手段。腺相关病毒（AAV）载体是主流的治疗平台，凭借良好的组织嗜性与转导效率脱颖而出，已有多项获FDA批准的AAV临床试验佐证这一点。该特点对于IHD研究尤为重要：相比永久基因敲除，该疾病更适合采用可控、限时的基因干预方式。尽管具备上述优势，AAV仍面临显著的免疫难题：机体预先存在或治疗后产生的针对AAV衣壳的中和抗体（NAbs），即使滴度很低（<1:2）也会降低基因递送效率，限制其广泛应用。同时，载体脱靶蓄积也为临床应用带来安全隐患。

血小板在黏附活化后可快速发生形态改变并释放储存内容物，是理想的药物递送载体。血小板的开放管道系统（OCS）可通过细胞膜内陷与膜循环，摄取并储存内源性物质以及外源性物质，并且OCS始终与血小板表面保持连通。血小板受到刺激后可以释放这些所载货物，且不会破坏病毒的感染活性。血小板兼具摄取、释放生物活性货物的能力，以及天然的损伤归巢特性，提示其可作为心脏损伤后AAV基因治疗的载体。

图形摘要（摘自Nature Communications ）

为解决传统AAV疗法的上述缺陷、提升向受损心肌组织的基因递送效率，本研究将靶向CD36的AAV2/9（AAV-CD36KD）包裹于血小板OCS内，构建了血小板改造型AAV-CD36敲低复合物（Plt-AAV-CD36KD）。该策略利用血小板天然的心脏损伤归巢特性，将CD36敲低疗法靶向递送至受损CM。Plt-AAV-CD36KD体系在存在NAbs的条件下仍可保持较高转染效率，能够有效抑制心肌FAO、促进心脏再生，并在I/R损伤后维持心功能，且不会诱发脂质蓄积与脂毒性。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-79082-8