《自然》：老“铁”们，动起来！法国科学家发现，激活溶酶体内的铁，可诱导细胞铁死亡，专打耐药癌细胞和难治肿瘤

法国居里研究所（Institut Curie）团队就在《自然》发表了诱导细胞铁死亡、打击耐药癌细胞的重要研究成果[1]：使用专门设计的小分子激动剂将溶酶体内的铁激活，可通过驱动溶酶体膜内的脂质过氧化，使耐药持久存活癌细胞（DTPs）更易被诱导发生细胞铁死亡，这有望为多种治疗难度较大的实体瘤（如胰腺癌）提供全新的联合用药策略。

法国研究者们会盯上溶酶体，是因为它具有储存铁、脂代谢及氧化应激等多重功能，可以算是生理功能层面的特殊“交集点”，也因此可能成为铁死亡的起始点；虽说最近几年学界对细胞铁死亡的关注度越来越高，但机制层面的研究拼图也就刚刚拼了个边，而是否存在一个作为铁死亡起始点的细胞器此前并不明确，那不妨先拿溶酶体来分析一下试试。

研究者们首先对已有的铁死亡抑制剂Lip-1稍作改造，使其变体（cLip-1）具有标记细胞内具体部位的能力，由此发现它仅在胰腺癌等人类癌细胞系的溶酶体内积聚，且处理诱导铁死亡模型小鼠（Gpx4敲除）时，可显著延长小鼠生存期；核磁共振和电化学分析则表明，Lip-1的作用机制并不同于其它铁死亡抑制剂，它会在进入溶酶体后，与Fe³⁺按1:1或2:1比例结合，从而使Fe³⁺的氧化还原电位改变、不再能产生参与诱导脂质过氧化的自由基。

一句话总结以上的实验发现，那就是让溶酶体内的铁失活，能使脂质过氧化减少、保护细胞免于铁死亡，要消灭癌细胞就得反其道而行之，设法激活溶酶体内的铁，而且研究者们还想到，DTPs等耐药癌细胞不仅对诱导铁死亡较敏感，还经常高表达铁摄取蛋白CD44，借助它来获取铁以激活表观遗传调节，增强自身干性和转移能力[2]，拿来“试刀”可太合适了。

为此，研究者们设计出了专门的双功能小分子抑制剂fentomycin-1（Fento-1），它是两种分子marmycin与Chen–White配体的结合体，前者是可被内吞、定位于质膜的亲脂性天然产物，后者则能在溶酶体酸性环境中活化Fe²⁺，这就使Fento-1能进入溶酶体激活铁，进而催化膜脂质过氧化、诱导细胞铁死亡。初步的验证实验表明，Fento-1可有效诱导细胞铁死亡，且作用机制符合预期，其活性依赖于溶酶体内的铁，达到了设计预期。

而在胰腺癌、不同亚型肉瘤和乳腺癌淋巴转移等较易出现DTPs，且既往治疗难度普遍较大、患者预后不理想的癌症细胞/类器官模型中，Fento-1均可诱导高表达CD44的癌细胞发生脂质过氧化，进而按铁死亡方式毙命，显著抑制肿瘤生长；对多柔比星治疗耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，Fento-1处理也可诱导其铁死亡，并与化疗药物实现协同增效；按淋巴内注射方式给药时，转移到淋巴结的乳腺癌细胞也逃不过Fento-1的杀伤。

虽说实验中也观察到，如果长期暴露于低剂量Fento-1，癌细胞可能通过下调CD44、铁蛋白和间充质标志物表达的方式来进行反制，但Fento-1处理的效果已经明显优于多种癌症的现有标准治疗方案，这就已经是相当可喜的初步结果了，至于Fento-1的未来发展灵不灵、诱导铁死亡的路子能不能走通，临床研究，请~