Nat Commun：揭示了PD-1在黑色素瘤细胞及其宿主机体免疫系统反应中所扮演的关键角色

程序性细胞死亡1（PD-1，Programmed cell death 1）是免疫检查点阻滞（ICB）的首要癌症药物靶点，由于PD-1受体抑制会激活肿瘤特异性的T细胞免疫，因此研究人员主要重点关注了T细胞PD-1的表达及其免疫生物学特性，相比之下，目前研究人员并不清楚癌细胞内在的PD-1功能性调节背后的机制是什么。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade”的研究报告中，来自美国布莱根妇女医院等机构的科学家们通过研究深入揭示了PD-1在黑色素瘤细胞及其宿主机体免疫系统反应中所扮演的关键角色。

免疫检查点抑制剂是一种能帮助免疫系统检测和攻击肿瘤细胞的抗癌药物，PD-1是一种这类药物最常见的作用靶点，其也是一种位于T细胞表面的特殊蛋白，能帮助调节免疫系统对附近细胞（包括正常细胞和癌细胞）的反应，尽管迄今为止大多数研究都集中揭示PD-1在T细胞中所扮演的关键角色，但其在包括癌细胞在内的很多类型细胞中都非常活跃，而这一点是研究人员首次提出来的。

揭示了PD-1在黑色素瘤细胞及其宿主机体免疫系统反应中所扮演的关键角色

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-51496-2

文章中，研究人员旨在确定控制PD-1表达的分子机制及其在黑色素瘤细胞中的治疗靶点，他们识别出了一种能帮助在肿瘤细胞中调节PD-1水平的特殊通路，即黑色素瘤细胞内在的I型干扰素-JAK/STAT信号通路。进一步研究后，研究人员发现，抑制这一通路不仅能逆转黑色素瘤细胞中PD-1的诱导，而且还能降低PD-1检查点疗法的疗效；因此，本文研究中，研究人员提醒道，必要将JAK或IFNAR拮抗剂与PD-1抑制剂联合使用，因为这种体系或许会削弱免疫检查点单一疗法的有效性。本文研究基于此前的研究基础上，此前研究人员识别出PD-1或能作为黑色素瘤和默克尔细胞癌中的肿瘤细胞内在的生长促进受体，抑制PD-1或能抑制癌症的进展，文章中，研究人员定义了能控制黑色素瘤细胞中PD-1水平的特殊调节性通路，并揭示了抑制这一通路如何在无意中破坏免疫检查点阻滞的治疗效果，这些研究发现或能用来优化黑色素瘤患者所接受的免疫疗法反应，从而也有望用于治疗其它癌症类型。

为了理解控制黑色素瘤细胞中PD-1检查点表达背后的机制，研究人员重点分析了已知能调节免疫细胞中PD-1的已经建立的细胞因子网络，他们推测，这些介导子或许在调节黑色素瘤细胞PD-1水平上扮演着类似的角色。通过他们的研究，他们发现，黑色素瘤细胞所固有的I型干扰素细胞因子通路能严格控制肿瘤细胞中PD-1的表达，而且破坏I型干扰素信号或能降低黑色素瘤中PD-1的表达从而降低免疫检查点治疗的疗效。I型干扰素拮抗剂包括JAK抑制剂和IFNAR1抗体，目前在临床上多用于治疗多种自身免疫性疾病，包括银屑病、特应性皮炎、白癜风和狼疮等，其或许会潜在抑制PD-1免疫检查点疗法的治疗疗效，本文研究引起了科学家们将PD-1检查点抗体（比如纳武单抗或派姆单抗）和JAK抑制剂（比如鲁索替尼、utabacitinib和氘可来昔替尼）或IFNAR1抗体（比如阿尼鲁单抗）联合使用的担忧。

下一步，研究人员将会深入解析I型干扰素信号和抑制的作用，即不仅在黑色素瘤细胞PD-1表达、靶向作用和检查点功效，而且在其它癌症类型以及肿瘤微环境中多种免疫和非免疫细胞系中。识别出能控制肿瘤细胞PD-1表达的其它调节性网络及其对免疫治疗结局的影响是目前正在进行研究的重点，研究人员的总体目标是利用这些研究发现来改善癌症患者机体的免疫检查点治疗反应。综上，本文研究结果揭示了I型干扰素以来的癌细胞PD-1的调节机制，并为广泛使用的IFNAR1和JAK抑制剂潜在的免疫检查点阻滞中和效应提供了新的机制性见解。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Holzgruber, J., Martins, C., Kulcsar, Z. et al. Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade. Nat Commun 15, 7165 (2024). doi：10.1038/s41467-024-51496-2