Immunity：张惠媛/胡洪波/刘新东团队揭示HIF2α在过敏性哮喘中的致病机制，提出靶向治疗新策略

四川大学张惠媛教授、胡洪波研究员团队与陆军军医大学刘新东教授合作，在 Immunity 期刊发表了题为Hypoxia-inducible factor 2α promotes pathogenic polarization of stem-like Th2 cells via modulation of phospholipid metabolism 的研究论文。

该研究揭示了缺氧诱导因子2α（Hypoxia-inducible factor 2α，HIF2α）在干性样Th2细胞向致病性Th2细胞的分化过程中的关键作用及调控机制，并提供了关于如何通过精确靶向HIF2α来治疗过敏性哮喘的实验依据和思路。

研究团队通过分析公共数据库中单细胞数据，发现在过敏性哮喘患者、慢性鼻窦炎患者（伴有进行性哮喘或哮喘病史），以及小鼠哮喘模型中Th2细胞均呈现显著的异质性。相较于其它Th2细胞亚群，HIF2α在致病性Th2细胞中高度表达，并且其表达量与Th2细胞致病功能相关的Pparg、Il1rl1、Il5、Plin2等基因呈现高度正相关性。通过体内外功能实验，研究证明了HIF2α在Th2细胞中的重要作用。T细胞特异性敲除HIF2α显著减少了Th2细胞的分化，并且明显减轻了小鼠的哮喘症状。进一步多组学联合实验研究揭示，哮喘中致病性Th2细胞（CD45⁺CD11b^-CD4⁺CXCR6⁺CD25⁺ST2⁺）是由干性样Th2细胞（CD45⁺CD11b^-CD4⁺CXCR6⁺ST2^-CD25^-Ly108⁺）分化而来，HIF2α在这一过程发挥着关键作用，并维持了致病性Th2细胞的功能。

在分子机制上，HIF2α在干性样Th2细胞向致病性Th2细胞分化中的作用并非孤立的，它与Th2细胞关键转录因子GATA3相互结合在其启动子区，形成了一个双向调控的信号回路，这一回路不仅维持了两者在Th2细胞中的表达水平，还在Th2细胞的分化过程中发挥了协同作用。具体而言，HIF2α与GATA3直接协同调控肌醇磷酸激酶（IPMK），进而促进磷脂代谢，活化TCR-PI3K-AKT信号通路，这一过程显著推动了致病性Th2细胞的生成。

在此项研究中，研究团队还探讨了特异性靶向HIF2α的小分子抑制剂PT-2385的应用潜力。通过PT-2385抑制HIF2α的转录活性，可以显著抑制Th2细胞的分化。在小鼠哮喘模型中，PT-2385治疗组的小鼠表现出较低的Th2细胞和嗜酸性粒细胞的比例，且IL-4、IL-5、IL-13等致病性细胞因子的分泌也显著减少。进一步的单细胞转录组分析显示，PT-2385能够特异性地限制致病性Th2细胞的分化，减弱PI3K-AKT信号通路的激活，从而缓解气道炎症，有效控制哮喘的症状。

综上，这项研究不仅揭示了HIF2α在致病性Th2细胞分化和功能中的关键作用，还提供了关于如何通过精确靶向HIF2α来治疗过敏性哮喘的实验依据和思路，具有重大的临床价值。此外，研究结果揭示HIF2α的小分子抑制剂具有较好的药物开发潜力，值得在临床前研究中进一步评估其安全性和疗效。有理由相信，靶向HIF2α将不仅局限于哮喘的治疗，还可能在其他II型免疫相关疾病（如过敏性鼻炎、湿疹、炎症性肠病等）的治疗中发挥重要作用。

HIF2α 通过调控磷脂代谢促进致病性 Th2 分化的机制模式图

四川大学免疫与血液研究院/生物治疗全国重点实验室张惠媛教授和胡洪波研究员以及陆军军医大学/金凤实验室刘新东教授为该论文通讯作者。四川大学免疫与血液研究院/生物治疗全国重点实验室邹欣凯博士、王可玥博士、邓禹君博士和关鹏博助理实验师为该论文共同第一作者。四川大学第二医院周圣涛教授，华西医院质谱平台杜丹主任以及徐州医科大学王会教授为本研究提供了重要支持。上海交通大学李斌教授，陆军军医大学叶丽林教授和重庆医科大学黄启钊教授为本研究提供了重要材料和小鼠。