Nature Communications: TP53与ENDOD1的合成致死性

PARP抑制剂(PARPI)的发展，如奥拉帕利和他唑巴利布，用于治疗BRCA缺陷的乳腺癌，为癌症亚型特异性化疗开辟了一种新的治疗策略，合成致死率。随着我们对PARP及其抑制的了解的发展，PARPI治疗的癌症范围已经扩大到包括同源重组缺陷(HRD)肿瘤。

对潜在的合成致死(SL)靶点的浓厚兴趣导致了许多药物开发计划，旨在识别抑制被发现为合成致死蛋白的分子，这些蛋白具有与已定义的肿瘤亚型相同的特定遗传背景。理想的SL靶点将在广泛的肿瘤中发生突变或沉默。

非典型核酸酶ENDOD1在先天免疫中与cGAS结合发挥作用。在这里，我们确定了以前未知的ENDOD1在DNA修复中的功能。过氧化氢处理后，ENDOD1在细胞核中丰富，ENDOD1-/-细胞显示出更多的PARP染色质结合。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30311-w

近日，四川大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Synthetic lethality between TP53 and ENDOD1”的文章，该研究表明ENDOD1是SL药物发现的潜在癌症特异性靶点。

在本研究总，ENDOD1功能的丧失是具有同源重组缺陷的合成致命性的，受影响的细胞积累DNA双链断裂。值得注意的是，研究者还发现了ENDOD1和P53之间的另一种合成致命性。突变的肿瘤细胞中的ENDOD1缺失或ENDOD1DNA细胞中的P53缺失会导致单链-/-的快速积聚和细胞死亡。

由于TP53在约50%的肿瘤中发生突变，ENDOD1有可能成为合成致命治疗的广谱靶点。为了支持这一点，研究者证明了在异种移植模型中，系统地击倒小鼠EndoD1是很好的耐受性，并且针对人ENDOD1的全动物siRNA抑制了TP53突变的肿瘤进展。

MEndod1系统敲除耐受性良好

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30311-w

为了建立ENDOD1的治疗潜力，研究者用突变的TP53的SKOV-3和C33A癌细胞和TP53野生型对照癌细胞MDB-MA-361建立了移植瘤模型。与siScr相比，体内siENDOD1治疗有效地抑制了SKOV-3和C33A肿瘤的进展。

综上所述，本研究数据表明，利用TP53-ENDOD1 SL可能产生治疗优势，同时将传统化疗中出现的不良副作用降至最低。

该研究工作开启了一种可能性，即可以使用SL方法来利用广泛的p53突变来诱导有毒DNA损伤，特别是在癌细胞中，而不是在周围组织中。综上所述，研究者将ENDOD1确定为SL药物发现的潜在广谱和癌症特异性靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zizhi Tang et al. Synthetic lethality between TP53 and ENDOD1. Nat Commun. 2022 May 23;13(1):2861. doi: 10.1038/s41467-022-30311-w.