《自然·医学》：有望改写指南！科学家发现一个新的tau病理特异性脑脊液生物标志物，或改变当前A/T/(N)框架

近年来，阿尔茨海默病（AD）领域获批的药物集中在β淀粉样蛋白（Aβ）靶点，另一个关键靶点tau进展实在是不顺利，但tau靶点仍然是科学家们寄予厚望的靶点，tau-正电子发射断层扫描（PET）也是目前可用的最准确的AD预后标志物[1]，但几千美元的高昂价格、复杂的基础设施，使得它通常只能在高度专业化的医学中心进行。

这使得tau-PET很难用于大量AD患者的诊断和护理，对于科研团队来说，研究的成本压力也很高。

为了克服这一问题，更便宜、更容易获得的体液生物标志物成为了AD领域中探索的重点之一，例如在残基181、217和231位点磷酸化的tau（p-tau181/217/231），不过这些标志物主要与淀粉样蛋白斑块负荷的增加有关，而非不溶性tau聚集体。目前，还没有AD相关tau病理的特异性体液生物标志物。

在上周的《自然·医学》杂志上，瑞典隆德大学和美国华盛顿大学医学院的研究人员发表了最新研究成果[2]，他们发现，包含残基243的微管结合区tau（MTBR-tau243）是一种新的脑脊液生物标志物，水平随不溶性tau聚集体升高而升高，相比p-tau181/205/217/231，它与tau-PET结果和认知功能的相关性最强。

基于这些发现，研究人员建议修改当前的A/T/(N)框架，将MTBR-tau243纳入，作为不溶性tau聚集体（T）的代表。

2021年时，研究团队曾在一项初期研究中发现，MTBR-tau243与tau-PET和疾病进展密切相关，但当时的研究规模较小，对照组和AD患者的样本量仅为35人[3]。

为了验证研究成果的可靠性，研究团队将研究规模扩大到两个大型独立的散发型AD队列，瑞典BioFINDER-2研究（488例参与者）和Knight阿尔茨海默病研究中心（ADRC，219例参与者）。在非AD的tau疾病中，MTBR-tau243水平没有增加，且认知未受损的Aβ阳性和阴性参与者中，MTBR-tau243水平没有显著差异。

校正了年龄和性别后，脑脊液MTBR-tau243、pT181/T181、pT205/T205、pT217/T217和pT231/T231中，MTBR-tau243水平在所有参与者和淀粉样蛋白阳性参与者中，与tau-PET相关性最强，pT217/T217与Aβ42/40的相关性最强，相比之下，MTBR-tau243与Aβ42/40的相关性显著较低。

MTBR-tau243和pT217/T217与淀粉样蛋白PET（a）和tau-PET（b）的相关性

在AD的发生过程中，Aβ通常早于tau开始发生变化，因此，AD发生的纵向轨迹可以概括为A-T-、A+T-和A+T+。脑脊液pT181/T181、pT217/T217和pT231/T231都是在A+T-时增幅最大，A+T+时增幅减小，表明它们在tau病理增加最多的疾病后期趋于平稳，而MTBR-tau243和pT205/T205在A+T+时增幅达到最大，与tau病理的发展相对应，MTBR-tau243在A+T+时的增幅大于A+T-时，pT205/T205则没有这种显著差异，因此，MTBR-tau243是最能反映tau-PET阳性个体AD进展的标志物。

各生物标志物在AD发生不同阶段的变化率

在这些脑脊液标志物中，MTBR-tau243与所有参与者和淀粉样蛋白阳性参与者的简易精神状态评估（MMSE）关联最密切，不过还是略逊于tau-PET。

最后，研究人员测试了单个不同的脑脊液生物标志物和组合起来是否可以用于淀粉样蛋白PET、tau-PET或认知测试的准确定量替代。

他们发现，脑脊液pT217/T217是最能预测淀粉样蛋白PET结果的个体标志物，pT217/T217与pT205/T205和Aβ42/40相结合能够进一步提高对淀粉样蛋白PET结果的预测能力。

脑脊液MTBR-tau243是最能预测tau-PET结果的个体标志物，MTBR-tau243与pT205/T205相结合则能够进一步提高对tau-PET结果的预测能力。在预测MMSE评分方面，MTBR-tau243和MTBR-tau243与pT205/T205的组合也取得了同样的结果。Tau-PET预测MMSE评分由于脑脊液标生物志物，但差异不具有统计学显著性。

BioFINDER-2研究（a）和Knight-ADRC研究（b）中，各个体标志物和组合对淀粉样蛋白PET、tau-PET和MMSE评分的预测能力

总的来说，这项研究揭示了迄今与tau-PET结果和认知功能关联性最强的一个脑脊液生物标志物MTBR-tau243。

研究人员指出，在AD晚期阶段，抗淀粉样蛋白疗法的有效性可能会减弱，因为淀粉样蛋白不再在驱动疾病中发挥重要作用，这一阶段中，tau变得更加重要，通过抑制tau病理，可能能够阻止进一步的认知能力下降，保持良好的生活质量，这也是他们正在努力的方向[4]。

参考文献：

[1] Smith R, Cullen N C, Pichet Binette A, et al. Tau‐PET is superior to phospho‐tau when predicting cognitive decline in symptomatic AD patients[J]. Alzheimer's & Dementia, 2023, 19(6): 2497-2507.

[2] Horie, K., Salvadó, G., Barthélemy, N.R. et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z

[3] Horie K, Barthélemy N R, Sato C, et al. CSF tau microtubule binding region identifies tau tangle and clinical stages of Alzheimer’s disease[J]. Brain, 2021, 144(2): 515-527.

[4] https://medicine.wustl.edu/news/tau-based-biomarker-tracks-alzheimers-progression/