靶向突变 p53 用于癌症治疗：直接和间接策略

TP53是一种重要的肿瘤抑制基因，在超过半数的人类癌症中都发生了突变。TP53的突变不仅削弱了其抗肿瘤活性，而且还赋予突变的p53蛋白致癌特性。p53靶向治疗方法开始于识别能够恢复/重新激活野生型p53功能或消除突变型p53的化合物。直接靶向突变 p53 的治疗具有极高的结构和药物种类依赖性。由于野生型 p53 的突变，通常由野生型 p53 维持的多种存活途径被破坏，需要激活补偿基因或途径以促进癌细胞存活。

此外，由于突变p53的致癌功能有助于癌症的增殖和转移，针对由p53突变改变的信号通路似乎是一个有吸引力的策略。合成致死性意味着虽然在具有合成致死相互作用的两个基因中单独破坏任一基因是允许的，但两个基因的完全破坏会导致细胞死亡。因此，不是直接针对p53，而是利用突变的p53合成致死基因可能提供额外的治疗益处。

此外，对非编码RNA功能的研究进展表明，破坏非编码RNA网络具有良好的抗肿瘤作用，支持了靶向非编码RNA可能在p53突变的癌症中具有潜在的合成致死作用的假设。这篇综述的目的是讨论用突变p53治疗癌症的方法，重点是直接靶向突变p53，恢复野生型功能，并开发与突变p53的合成致死相互作用。此外，非编码rna作为突变p53的合成致死靶点的可能性也将被讨论。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01169-0

由TP53基因编码的肿瘤抑制基因p53(在小鼠中称为Trp53)对正常细胞生长和肿瘤预防至关重要。一般情况下，p53蛋白在正常组织中被其负调控因子(MDM2/X)保持在较低水平。许多内源性和外源性压力源可以激活 p53，触发它进一步调节一系列维持体内平衡所必需的细胞反应。在多种应激反应中p53的激活对正常细胞的生存和保护自身免受肿瘤发生至关重要。

然而，TP53在大多数人类癌症中经常发生突变，导致肿瘤抑制所需的功能丧失(LOFs)，甚至肿瘤生长所需的功能获得(GOFs)。最常见的p53突变是dna结合域(DBD)错义突变，它只影响p53蛋白中的一个氨基酸，但对蛋白质的功能有显著影响。含有p53突变的肿瘤通常进展更快，对抗癌治疗反应较差，预后较差。因此，靶向p53治疗癌症是一种有吸引力的策略。

根据p53的状态，p53治疗可能包括防止野生型p53 (wtp53)的降解，抑制突变型p53 (mutp53)，或恢复mutp53的野生型功能。保护wtp53的药物主要通过干扰p53及其负调控因子(尤其是MDM2)的相互作用来防止后续的泛素化。升高的wtp53水平足以诱导肿瘤抑制反应。根据突变p53蛋白结构的多样性及其特定的功能缺陷，已经开发了不同的恢复p53功能的策略。此外，p53 GOF突变赋予癌细胞致癌特性，因此，针对这些特定突变可能抑制癌细胞增殖。尽管它们有相对优势，但由于突变p53变异的普遍存在，这些治疗的效果非常有限。因此，一种特别针对大多数突变p53的策略可以为患者带来更大的治疗效益。

自从PARP1抑制剂奥拉帕尼成功用于治疗由BRCA1和BRCA2突变引起的癌症，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌后，基于合成致死性的抗癌疗法受到了极大的关注。术语“合成致死”起源于果蝇研究，指的是通过合成致死相互作用破坏部分基因是可行的，但却是致命的。因此，利用和靶向合成致死伴侣可能成为对不可修改基因有吸引力的治疗策略。TP53是一个不能用药基因的例子，它经常失去其正常功能，并激活级联信号通路以促进肿瘤进展和补偿功能的丧失。在这些改变的途径中可能隐藏着大量的合成致命性伴侣。

作为p53最突出的功能之一，研究人员筛选与细胞周期相关的p53合成致命伴侣并不奇怪。mutp53阳性的癌症失去了诱导G1阻滞的能力，而这种阻滞是由wtp53及其转录激活的p21维持的。在DNA损伤后，含有mutp53的癌细胞通过s内和G2阻滞免受累积复制应激(RS)和有丝分裂灾难的影响，这是由多种因素调控的。G2检查点包含第一个被确认的与p53缺陷癌细胞的合成致死相互作用。当暴露于DNA损伤时，缺乏p53的肿瘤特别容易受到G2检查点失效的影响。S和G2阻滞的某些调控因子已被证明对p53具有合成致命作用。

然而，研究人员对另一种p53介导的途径感兴趣，这些途径与mutp53结合时具有合成致命作用。此外，合成致死是一个遗传概念，其实现最终需要蛋白质功能的破坏。随着对非编码rna (ncRNAs)功能的越来越多的认识，可以假设，当合成致死伴侣在ncRNAs领域被破坏时，就会发生合成致死相互作用。ncrna是不编码蛋白质的RNA，但在许多过程中发挥作用，如调节DNA转录，调节mRNA降解，它们作为miRNA海绵，并与DNA, RNA或蛋白质相互作用。通过调控ncrna进一步影响其对细胞反应和信号通路的调控，使其成为药物开发的潜在靶点。

针对p53的多种抗癌治疗策略。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01169-0

在这项研究中，作者讨论了针对p53的治疗策略，从直接靶向到与突变p53合成致死相互作用。此外，随着对ncrna功能研究的不断深入，作者研究了在ncrna领域合成的mutp53致死靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiahao Hu et al. Targeting mutant p53 for cancer therapy: direct and indirect strategies. J Hematol Oncol . 2021 Sep 28;14(1):157. doi: 10.1186/s13045-021-01169-0.