Nat Cell Biol | 吴乔/陈航姿合作揭示全长GSDME通过剪切非依赖的方式诱导细胞焦亡

吴皓教授通过长篇幅系统总结了该研究的创新发现。当细胞被高强度的UVC照射后，线粒体发生断裂（mitochondrial fission），导致线粒体ROS（mito-ROS）提高，进而触发细胞色素c的过氧化物酶活性，氧化线粒体心磷脂，促进lipid ROS的产生。Lipid ROS信号被GSDME直接感知，导致GSDME氧化多聚。

与此同时，UVC照射导致的DNA损伤激活PARP1产生大量的PAR（Poly(ADP-ribose)）并释放到胞浆，胞浆中的PAR则与PARP5结合，激活PARP5活性，以此促进其与GSDME结合，诱导GSDME发生PARylation修饰，导致GSDME构象发生改变，解除GSDME-C端对其N端的自抑制状态，进而促进GSDME感知lipid-ROS信号。这两种不同的蛋白修饰协同作用导致了全长GSDME靶向质膜定位并打孔，从而诱导细胞焦亡。基于这一新发现，作者进一步确定了全长GSDME介导的细胞焦亡不仅仅局限于UVC照射。同时激活PARP的活性和提高lipid ROS水平的药物或者DNA损伤诱导剂和lipid ROS诱导剂联合处理同样能够诱导全长GSDME依赖的细胞焦亡。最后，吴皓教授总结指出该项研究揭示了全长GSDME通过非经典的方式诱导细胞焦亡的新机制，不仅增强了对GSDMs如何非典型激活的见解，而且可能会启发研究者发现更多促进甚至抑制细胞死亡的生理靶标。

吴皓教授绘制的全长GSDME通过剪切非依赖的方式诱导细胞焦亡的模式图（Credit: Nature Cell Biology）

据悉，该研究成果已以Full-length GSDME mediates pyroptosis independent from cleavage 为题发表在Nature Cell Biology。

吴乔课题组在细胞焦亡领域取得了多项研究成果，包括阐明了Tom20感知铁激活的ROS信号促进细胞焦亡抑制黑色素瘤生长的机制  (Cell Research，2018，封面文章)；揭示了代谢产物α-KG通过死亡受体DR6激活caspase-8诱导GSDMC依赖的细胞焦亡机制 (Cell Research，2021，highlighted in the cover)；发现甘露糖可以通过激活AMPK，磷酸化GSDME的第6位苏氨酸，阻断caspase-3剪切GSDME，进而抑制细胞焦亡。这一新发现进一步应用于临床，证实了甘露糖可以减轻化疗药物引起的正常组织焦亡所导致的毒副作用 (Cell Research，2023，封面文章)。

系列研究成果丰富了细胞焦亡的调控网络，为细胞焦亡的临床应用提供了理论依据。近日他们在Nature Cell Biology在线发表文章，从机制上阐释了全长GSDME通过剪切非依赖的方式诱导细胞焦亡的新通路。该研究阐明了全长GSDME不依赖蛋白酶剪切诱导细胞焦亡的新机制及其调控模式，进一步证实了全长GSDME与GSDMD一样可以直接诱导细胞焦亡，为研究细胞焦亡的新范式奠定了理论基础。