JAMA:颠覆“反复种植失败”经验性治疗-不支持常规使用强的松

2023年5月，国际顶尖学术期刊JAMA-Journal of the American Medical Association在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心陈子江院士、孙贇教授团队联合山东大学附属生殖医院、中国医科大学附属盛京医院、复旦大学附属中山医院、郑州大学第三附属医院、河北医科大学第二医院、江苏省人民医院、广西壮族自治区妇幼保健院共同完成的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究成果“Prednisone vs Placebo and Live Birth in Patients With Recurrent Implantation Failure Undergoing In Vitro Fertilization”。研究结果发现，试管婴儿助孕后发生反复种植失败的患者，口服强的松不能改善其活产率，反而可能增加生化妊娠丢失和早产的风险。

近年来，不孕症的发病率呈逐年上升趋势，我国育龄人群不孕不育的发生率已从2007年的12%攀升至2020年的18%[1,2]。辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）是不孕不育的有效治疗手段，在全球广泛应用。至今，ART技术发展40余年，尽管已取得许多里程碑式的进展，但仍有超过50%-60%的IVF周期发生胚胎种植失败[3,4]。反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF）发生率约10%-20%，目前临床尚无明确有效的治疗措施，给患者及家庭带来沉重的经济负担和身心创伤，是临床医生面临的巨大挑战，也是辅助生殖领域亟待解决的重点及难点问题[5,6]。

基础研究提示子宫内膜免疫功能紊乱可能是导致反复种植失败的原因之一，因此，RIF患者的免疫治疗成为当前的学界关注热点[7]。强的松具有广谱的免疫调节、抗炎作用，是反复种植失败患者首选的免疫治疗药物，临床使用普遍。虽然目前尚缺乏足够的临床证据明确强的松治疗反复种植失败的有效性[5,6]；但是根据2020年欧洲人类生殖与胚胎学会的调查显示，约超过半数的临床医生会对反复种植失败的患者提供免疫治疗[8]。基于此，陈子江院士、孙贇教授团队牵头开展了多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，以明确口服强的松10mg/天能否改善反复种植失败患者的妊娠结局。

研究历时4年，纳入全国8家生殖医学中心的715例反复种植失败患者，按照1：1随机分配至强的松组或安慰剂组，自冻融胚胎移植周期内膜准备起始日开始服用研究药物（强的松10mg或相匹配的安慰剂）至孕12周。研究使用ART周期成功率的“金标准”——活产率作为主要结局指标，次要结局指标包括生化妊娠率、胚胎种植率、临床妊娠率、妊娠丢失率，同时关注孕产期并发症、新生儿出生体重、出生缺陷等安全性指标。

研究结果发现，在主要分析集（意向性分析集）中，强的松组与安慰剂组活产率相仿（37.8% vs.38.8%，P=0.78）。符合方案集的分析与意向性分析结果一致。使用多因素回归矫正潜在混杂因素后，强的松的使用与活产率亦无显著相关性。然而，强的松组生化妊娠丢失率（17.3% vs.9.9%，P=0.04）、早产率（11.8% vs. 5.5%，P=0.04）显著高于安慰剂组，而妊娠剧吐发生率显著低于安慰剂组（0.6% vs. 4.9%，P=0.04）。两组的生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率、孕产期并发症、出生缺陷和其他不良事件的发生率以及新生儿出生体重均无显著差异。

本研究是全球首个探究强的松治疗反复种植失败有效性的多中心、双盲、随机对照临床研究。选题聚焦当前临床痛点，通过大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究设计，明确了口服强的松不能提高反复种植失败患者的活产率，反而可能增加生化妊娠丢失和早产的风险。该研究结果提示：不应常规推荐强的松10 mg用于反复种植失败患者的治疗。

该研究结果挑战了目前临床使用强的松治疗反复种植失败的应用价值，具有改变临床实践的指导意义。在JAMA投稿过程中，该研究严谨的研究设计、科学的统计分析和合理的结果讨论得到了主审和审稿专家的认可，并指出该研究结果的发表不仅为数百万反复种植失败患者的临床诊疗决策提供了高级别的循证医学依据；同时对于目前反复种植失败的经验性治疗乱象也将起到警示作用，尤其对于成本高昂、风险效益不明确的免疫治疗方法，在有大样本、高质量的随机对照试验明确药物疗效和风险评估之前，不应作为常规推荐。

本论文的共同第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院孙贇教授、山东大学附属生殖医院崔琳琳教授、上海交通大学医学院附属仁济医院路瑶博士、中国医科大学附属盛京医院谭季春教授、复旦大学附属中山医院董曦主任、山东大学附属生殖医院倪天翔博士；上海交通大学医学院附属仁济医院孙贇教授、陈子江院士为共同通讯作者。