Science详解：失之桑榆，收之东隅！常见的刺突蛋白突变D614G让新冠病毒高效复制，更快传播，但同时也可能让它对疫苗更加敏感
来源：本站原创 2020-11-13 07:04
2020年11月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、威斯康星大学麦迪逊分校、日本国立传染病研究所和东京大学的研究人员证实冠状病毒SARS-CoV-2发生的一种称为D614G的突变使得这种病毒能够在世界范围内迅速传播，但是这种发生在刺突蛋白（S蛋白）上的突变也可能使得这种病毒对疫苗更敏感。相关研究结果于2020
2020年11月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、威斯康星大学麦迪逊分校、日本国立传染病研究所和东京大学的研究人员证实冠状病毒SARS-CoV-2发生的一种称为D614G的突变使得这种病毒能够在世界范围内迅速传播，但是这种发生在刺突蛋白（S蛋白）上的突变也可能使得这种病毒对疫苗更加敏感。相关研究结果于2020年11月12日在线发表在Science期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo”。
这种发生D614G突变的SARS-CoV-2毒株（下称D614G毒株）出现在欧洲，并已成为世界上最常见的毒株。这项研究显示，D614G毒株的复制速度更快，比最初在中国扩散的SARS-CoV-2毒株更具传播性。
这些研究结果中也有亮点：虽然D614G毒株传播速度更快，但在动物研究中，它与更严重的疾病无关，而且该毒株对抗体药物的中和作用略微更加敏感。因此，这项研究提供了一些关于SARS-CoV-2如何进化的首批具体发现。
论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校球公共卫生学院流行病学教授Ralph Baric说，“D614G毒株在竞争能力和生长能力上比它的祖先毒株高出10倍左右，并在鼻原代上皮细胞中极其高效地复制，而鼻上皮细胞是人与人之间传播的潜在重要场所。”
Baric对冠状病毒的研究已经超过30年，并在开发瑞德西韦（remdesivir）的过程中起着不可或缺的作用，而瑞德西韦是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个治疗COVID-19的药物[注意：与此同时，由世界卫生组织（WHO）赞助的团结疗法临床试验（ISRCTN83971151, NCT04315948)的中期结果表明通过对30个国家/地区的11000多人进行的研究发现，包括瑞德西韦在内的多款药物未能预防COVID-19患者的死亡，对28天死亡率或新冠住院患者机械通气、住院时间几乎没有影响。]。
科学家们认为，D614G毒株在SARS-CoV-2中占主导地位，这是因为它增加了S蛋白打开细胞让病毒进入其中的能力。冠状病毒得名于这些形状类似皇冠的S蛋白。
D614G突变会导致S蛋白顶端上的一个起着遮挡作用的片段打开，从而使得这种病毒更有效地感染宿主细胞，但这也创造了一条通往这种病毒脆弱核心的途径。随着S蛋白的遮挡片段打开，目前正在测试的疫苗中的抗体更容易渗入这种病毒当中并使之丧失感染能力。
在这项研究中，Baric的研究团队---包括论文第一作者Yixuan J. Hou---与威斯康星大学麦迪逊分校病毒学家Yoshihiro Kawaok（另一名论文共同通讯作者）和Peter Halfmann开展合作。
Kawaoka说，“最初的S蛋白在614位点上有一个氨基酸残基'D'，但后来它被一个'G'取代了。有几篇论文已经描述过，这种突变使得这种蛋白的功能更强，进入细胞的效率更高。”
然而，早期的研究工作依赖于一种包含这种受体结合蛋白的假型病毒，而不是真正的SARS-CoV-2病毒。利用反向遗传学，Baric的研究团队复制了一对匹配的在614位点编码D或G 的SARS-CoV-2病毒，并利用细胞系、原代人类呼吸道细胞、小鼠细胞和仓鼠细胞对它们的基本性质进行比较性分析。
Kawaoka和Halfmann贡献了他们独特的基于仓鼠的冠状病毒研究模型。这个来自威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队--包括负责仓鼠实验的Shiho Chiba--用原始的SARS-CoV-2病毒以及Baric和Hou构建的携带D614G突变的SARS-CoV-2病毒（下称突变病毒）进行了病毒复制和空气传播研究。他们发现，突变病毒不仅复制速度快了10倍左右，而且它的传染性也更强。
仓鼠被接种了原始的SARS-CoV-2病毒（下称原始病毒）或突变病毒。第二天，8只未感染的仓鼠被放入位于感染的仓鼠附近的笼子里。它们之间有一个隔板，所以它们不能接触，但空气可以在笼子之间通过。
这些研究人员在第二天开始寻找这些刚开始时未感染的仓鼠体内的病毒复制情况。这两种病毒都在仓鼠之间通过空气传播，但传播时间不同。
对于突变病毒，这些研究人员在两天内就观察到8只仓鼠中的6只被传染，到第4天时，所有的仓鼠都被传染。对于原始病毒，他们在第二天没有观察到病毒传播，不过所有暴露的仓鼠在第四天都被感染了。
Kawaoka说，“我们观察到突变病毒比原始病毒在空气中传播得更好，这可能解释了为什么这种病毒在人类中占主导地位。”
这些研究人员还研究了这两种冠状病毒毒株的病理情况。一旦仓鼠被感染，它们呈现出基本相同的病毒载量和症状。（遭受突变病毒感染的仓鼠在生病时体重略微减轻。）这表明，虽然突变病毒在感染宿主方面要好得多，但它不会导致明显更严重的疾病。
不过，这些研究人员提醒说，这些在仓鼠中观察到的病理结果在人类研究中可能不成立。
Baric说，“SARS-CoV-2是一种全新的人类病原体，它在人类群体中的进化很难预测。新的变体不断出现，比如最近在丹麦发现的水貂SARS-CoV-2第5集群变体（cluster 5 variant）也编码D614G。为了最大限度地保护公众健康，我们必须继续跟踪和了解这些新的突变对疾病严重性、传播、宿主范围和易受疫苗引起的免疫力的影响。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yixuan J. Hou et al. SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo. Science, 2020, doi:10.1126/science.abe8499.
2.Common SARS-CoV-2 mutation may make coronavirus more susceptible to a vaccine
https://medicalxpress.com/news/2020-11-common-sars-cov-mutation-coronavirus-susceptible.html
D614G替换突变可增强SARS-CoV-2在仓鼠中的传播性，图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abe8499。
这种发生D614G突变的SARS-CoV-2毒株（下称D614G毒株）出现在欧洲，并已成为世界上最常见的毒株。这项研究显示，D614G毒株的复制速度更快，比最初在中国扩散的SARS-CoV-2毒株更具传播性。
这些研究结果中也有亮点：虽然D614G毒株传播速度更快，但在动物研究中，它与更严重的疾病无关，而且该毒株对抗体药物的中和作用略微更加敏感。因此，这项研究提供了一些关于SARS-CoV-2如何进化的首批具体发现。
论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校球公共卫生学院流行病学教授Ralph Baric说，“D614G毒株在竞争能力和生长能力上比它的祖先毒株高出10倍左右，并在鼻原代上皮细胞中极其高效地复制，而鼻上皮细胞是人与人之间传播的潜在重要场所。”
Baric对冠状病毒的研究已经超过30年，并在开发瑞德西韦（remdesivir）的过程中起着不可或缺的作用，而瑞德西韦是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个治疗COVID-19的药物[注意：与此同时，由世界卫生组织（WHO）赞助的团结疗法临床试验（ISRCTN83971151, NCT04315948)的中期结果表明通过对30个国家/地区的11000多人进行的研究发现，包括瑞德西韦在内的多款药物未能预防COVID-19患者的死亡，对28天死亡率或新冠住院患者机械通气、住院时间几乎没有影响。]。
科学家们认为，D614G毒株在SARS-CoV-2中占主导地位，这是因为它增加了S蛋白打开细胞让病毒进入其中的能力。冠状病毒得名于这些形状类似皇冠的S蛋白。
D614G突变会导致S蛋白顶端上的一个起着遮挡作用的片段打开，从而使得这种病毒更有效地感染宿主细胞，但这也创造了一条通往这种病毒脆弱核心的途径。随着S蛋白的遮挡片段打开，目前正在测试的疫苗中的抗体更容易渗入这种病毒当中并使之丧失感染能力。
在这项研究中，Baric的研究团队---包括论文第一作者Yixuan J. Hou---与威斯康星大学麦迪逊分校病毒学家Yoshihiro Kawaok（另一名论文共同通讯作者）和Peter Halfmann开展合作。
Kawaoka说，“最初的S蛋白在614位点上有一个氨基酸残基'D'，但后来它被一个'G'取代了。有几篇论文已经描述过，这种突变使得这种蛋白的功能更强，进入细胞的效率更高。”
然而，早期的研究工作依赖于一种包含这种受体结合蛋白的假型病毒，而不是真正的SARS-CoV-2病毒。利用反向遗传学，Baric的研究团队复制了一对匹配的在614位点编码D或G 的SARS-CoV-2病毒，并利用细胞系、原代人类呼吸道细胞、小鼠细胞和仓鼠细胞对它们的基本性质进行比较性分析。
Kawaoka和Halfmann贡献了他们独特的基于仓鼠的冠状病毒研究模型。这个来自威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队--包括负责仓鼠实验的Shiho Chiba--用原始的SARS-CoV-2病毒以及Baric和Hou构建的携带D614G突变的SARS-CoV-2病毒（下称突变病毒）进行了病毒复制和空气传播研究。他们发现，突变病毒不仅复制速度快了10倍左右，而且它的传染性也更强。
仓鼠被接种了原始的SARS-CoV-2病毒（下称原始病毒）或突变病毒。第二天，8只未感染的仓鼠被放入位于感染的仓鼠附近的笼子里。它们之间有一个隔板，所以它们不能接触，但空气可以在笼子之间通过。
这些研究人员在第二天开始寻找这些刚开始时未感染的仓鼠体内的病毒复制情况。这两种病毒都在仓鼠之间通过空气传播，但传播时间不同。
对于突变病毒，这些研究人员在两天内就观察到8只仓鼠中的6只被传染，到第4天时，所有的仓鼠都被传染。对于原始病毒，他们在第二天没有观察到病毒传播，不过所有暴露的仓鼠在第四天都被感染了。
Kawaoka说，“我们观察到突变病毒比原始病毒在空气中传播得更好，这可能解释了为什么这种病毒在人类中占主导地位。”
这些研究人员还研究了这两种冠状病毒毒株的病理情况。一旦仓鼠被感染，它们呈现出基本相同的病毒载量和症状。（遭受突变病毒感染的仓鼠在生病时体重略微减轻。）这表明，虽然突变病毒在感染宿主方面要好得多，但它不会导致明显更严重的疾病。
不过，这些研究人员提醒说，这些在仓鼠中观察到的病理结果在人类研究中可能不成立。
Baric说，“SARS-CoV-2是一种全新的人类病原体，它在人类群体中的进化很难预测。新的变体不断出现，比如最近在丹麦发现的水貂SARS-CoV-2第5集群变体（cluster 5 variant）也编码D614G。为了最大限度地保护公众健康，我们必须继续跟踪和了解这些新的突变对疾病严重性、传播、宿主范围和易受疫苗引起的免疫力的影响。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yixuan J. Hou et al. SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo. Science, 2020, doi:10.1126/science.abe8499.
2.Common SARS-CoV-2 mutation may make coronavirus more susceptible to a vaccine
https://medicalxpress.com/news/2020-11-common-sars-cov-mutation-coronavirus-susceptible.html
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