Nat Commun：识别出在人类肺部纤维化发生过程中扮演重要角色的蛋白传感器

如今，越来越多的研究证据表明，细胞外基质（ECM，extracellular matrix）清除受损或许是引起机体纤维化疾病发生的关键因素，尽管通过几十年的研究，科学家已经阐明了ECM清除的调控因子，但对于这一过程的上游调节机制却知之甚少。

胶原蛋白是哺乳动物组织中正常和纤维化细胞外基质中最丰富的组分，其分解代谢主要依赖于细胞外蛋白酶的水解作用以及细胞对胶原片段的内吞与胞内降解。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Genome-wide screens identify SEL1L as an intracellular rheostat controlling collagen turnover”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种在清除组织中胶原蛋白上扮演关键角色的蛋白—SEL1L，其有望成为预防和干预器官纤维化病变的关键治疗靶点，为开发如肺纤维化等尚无有效疗法的疾病的药物提供宝贵线索。

识别出在人类肺部纤维化发生过程中扮演重要角色的蛋白传感器

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-45817-8

研究者Michael J. Podolsky说道，我们在人类基因组中寻找了参与诱发特定细胞吞噬并消化组织中过量胶原蛋白的基因，纤维化细胞和巨噬细胞能捡起胶原蛋白碎片并在细胞的溶酶体中进行降解。健康的肺组织巧妙地保持着胶原合成与降解的动态平衡，确保适度生成的同时精准去除过量胶原，以此维护组织结构的完整性。当肺部遭受损伤时，机体通过上调胶原生成速率作出应答，同时增强降解过程以防止永久性瘢痕组织的形成。然而，当这两股力量失调，胶原的合成与降解无法同步，疾病便悄然而至。在肺纤维化中，胶原降解的步伐远远落后于其过速的合成，导致胶原蛋白过度沉积。”

该研究揭示了一种新颖的内在机制：细胞内部似乎配备了一套精巧的传感系统，能够感知并调控体内胶原蛋白的清除。在这个系统中，蛋白质SEL1L犹如一位灵敏的哨兵，通过激活关键蛋白MRC2来响应胶原蛋白的合成变化。MRC2在胶原的摄入与处理过程中扮演着不可或缺的角色。研究数据提示，基于MRC2功能缺陷的胶原清除通路可能是纤维化疾病失衡的核心环节。当SEL1L在细胞内水平升高时，它能刺激MRC2的表达增加，从而抑制胶原的积聚。理论上，针对这一通路的治疗干预，特别是在胶原损伤的情况下，有望重启胶原的清除机制，进而改善纤维化疾病的进程。

下一步，研究人员还计划调查SEL1L在人类纤维化肺部中是如何受损的，同时他们还正在探索MRC2在肺纤维化中不充分诱发所产生的分子后果。综上，本文研究中，研究人员描述了一条细胞自主、具备动态调节能力的胶原清除的重要途径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Michael J Podolsky, Benjamin Kheyfets, Monika Pandey, et al. Genome-wide screens identify SEL1L as an intracellular rheostat controlling collagen turnover, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-45817-8