Science：骆利群团队发现神经环路的“降维”配对机制

大脑神经环路的精确组装依赖于轴突与树突的精准配对 (Synaptic partner matching)。在复杂的三维大脑中，生长中的轴突如何在众多选择中高效找到合适的配对对象？轴突引导机制 (Axon guidance) 可以将轴突引导到特定的脑区，从而缩小选择范围。在到达目标区域后，某些神经回路通过将目标选择限制在较低维度的结构中来简化在局部的三维空间中进一步寻找配对对象。然而，在许多脑区中，潜在配对对象分布在整个三维空间，轴突就需要在三维方向上精准导航并识别所有可能的配对对象。有没有方法可以简化这个过程？

2024年5月1日，来自斯坦福大学与霍华德休斯医学研究所的骆利群教授及其团队在Science杂志上发表了题为Dimensionality reduction simplifies synaptic partner matching in an olfactory circuit的研究论文，骆利群实验室的博士后吕程和博士生李卓然为本文共同第一作者【1】。首次揭示果蝇嗅觉环路通过“降维策略”将突触配对问题从三维空间简化为一维线性搜索，为神经环路发育的普适性原理提供了关键证据。

研究者以果蝇嗅觉系统作为模型研究这一问题。果蝇触角叶（Antennal lobe）中约50种嗅觉受体神经元（ORNs）与投射神经元（PNs）形成一对一的固定且精准的突触连接（Glomeruli），且这些突触球在三维空间中分布复杂——部分位于表面，部分深埋内部（图A）。

通过对投射神经元的单细胞类型标记，研究者发现一个反直觉现象：成年后位于触角叶内部的PN树突，在发育早期会延伸至触角叶表面。定量分析显示，观察的12种PN类型，无论成年后位置，在发育过程中均将部分树突分布在表面，且其二维表面定位与成年后的三维位置显著对应。由此研究者提出假设：触角叶表面是一个二维的“临时舞台”，所有PN树突在此搜索，为后续降维配对奠定空间基础（图B，原文图1）。

基于这一假设，研究者追踪了6种ORN轴突的发育路径，发现每种类型都沿触角叶表面遵循独特的弧形轨迹，更进一步将2D搜索简化为沿弧形轨迹的1D搜索。更重要的是，这些轨迹与其对应的PN树突的在触角叶表面的延伸重合，表明PN树突与ORN轴突的初次接触发生在触角叶表面。例如，DC3-ORN轴突（成年后位于内部）与DC3-PN树突先在表面精准重叠，随后共同“内迁”至成年位置（图C，原文图2）。这些结果显示表面接触可能是突触配对的关键起点。

为了进一步探究降维机制对神经元精准配对的影响，作者通过基因操控改变ORN轴突轨迹，干扰与其对应的PN树突的表面相遇。团队发现：若成年内部型PN（如DC3-PN）无法遇到正确ORN轴突，其树突会滞留在表面，甚至错误连接邻近表面型ORN（原文图3）。反之，若强制改变表面型ORN（如VA1d-ORN）的轨迹，相邻内部型PN树突也会因竞争失败而滞留。这些实验证明，树突的最终定位并非被动填充，而是通过轴突介导的主动竞争实现。

团队设计了一套“轨迹-错配”定量实验：通过组合调控多种细胞表面蛋白的表达，使VA1d-ORN轴突轨迹发生不同角度的偏移（原文图4）。结果显示，轨迹偏移程度与突触配对错误率呈线性正相关。例如，当VA1d-ORN轨迹逆时针偏移15°时，约40%轴突错配。这一规律在4种ORN类型中均成立，直接验证了“1D线性搜索”模型的普适性。

神经网络在发育过程中的准确连接一直被认为包含冗余的（redundant）分子调控机制。该文章结合对发育过程中神经网络结构的准确观测和详细的遗传学扰动，揭示了一个更加简洁的大脑发育过程，推动了更多关于背后分子机制的研究和理解【2，3】。

原文链接：

science.org/doi/10.1126/science.ads7633

参考文献

1.Lyu, C.*, Li, Z.*, Xu, C., Wong, K.K.L., Luginbuhl, D.J., McLaughlin, C.N., Xie, Q., Li, T., Li, H. and Luo, L., 2025. Dimensionality reduction simplifies synaptic partner matching in an olfactory circuit.Science.

2. Lyu, C., Li, Z., Xu, C., Kalai, J., & Luo, L. (2025). Rewiring an olfactory circuit by altering the combinatorial code of cell-surface proteins. bioRxiv, 2025-03.

3. Li, Z.*, Lyu, C.*, Xu, C., Hu, Y., Luginbuhl, D. J., Caspi-Lebovic, A. B., ... & Luo, L. (2025). Repulsive interactions instruct synaptic partner matching in an olfactory circuit. bioRxiv, 2025-03.

* 共同第一作者