《自然·医学》：全人群有效！16年随访研究显示，血检生物标志物预测阿尔茨海默病在普通老年人群中也有效

近年来，阿尔茨海默病（AD）生物标志物的血液检测由于不弱于脑脊液检测的预测和鉴别能力，逐渐得到科学界的认可，并且相比脑脊液检测，血液检测有着侵入性和成本低、简便性强，以及适用环境广的优势。

不过此前的研究大都是在临床环境中进行，侧重于因认知下降和/或缺陷被转诊至记忆诊所的患者，而在普通人群中，生物标志物血检的有效性证据有限。

在今天的《自然·医学》杂志上，瑞典卡罗林斯卡学院和斯德哥尔摩大学的研究团队发表最新研究结果，他们通过对瑞典一个无痴呆症老年人队列长达16年的随访，提供了血液生物标志物检测在普通人群中的临床有效性证据。

在检测的6种标志物中，血液p-tau181、p-tau217、神经丝轻链蛋白（NfL）和神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高与全因和AD源性痴呆症风险显著增加有关，对10年全因和AD源性痴呆症有着还不错的预测能力（AUC：70.9-82.6%），阴性预测值超过90%，但阳性预测值较低，如果将p-tau217和NfL、GFAP联合使用则能够进一步提高阳性预测值。

研究使用的队列是以社区人群为基础的瑞典国王岛（Kungsholmen）国家老龄化和护理研究（SNAC-K），共包含2148名60岁及以上的无痴呆症老年人，在16年的随访期内，确诊了364例痴呆症，其中212例为AD源性痴呆症。

研究人员分析了6种血液生物标志物：Aβ42/Aβ40比值、p-tau181、p-tau217、总tau、NfL和GFAP，与全因和AD源性痴呆症的关联，以及对未来疾病发生的预测能力。

他们发现，p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP基线水平较高与随访期间发生全因痴呆症的风险增加相关，但不具有线性的剂量-反应关系。在AD源性痴呆症中也观察到类似的结果。 

6种生物标志物与全因痴呆症的关联 

当根据生物标志物水平对队列参与者进行四分位数划分后，与p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平最低的一组相比，全因和AD源性痴呆症的发生率和风险随标志物水平升高而升高，第三和第四分位数显示出具有统计学显著性的升高，尤其是AD源性痴呆症。

按照四分位数划分时，6种生物标志物与全因和AD源性痴呆症发生率和风险的关联 

在分层分析中，按照年龄分层时，全因和AD源性痴呆症与p-tau181、p-tau217、总tau、NfL和GFAP水平之间的关联在78岁以下参与者中相比78岁及以上参与者中更强。按照性别分层时，女性的痴呆症结果与p-tau181、p-tau217和NfL水平之间的关联更强，而男性与GFAP水平之间的关联更强。

为了测试这些生物标志物对未来10年内患痴呆症的预测能力，研究人员将队列的参与者分为2组：训练组（80%）和测试组（20%）。

他们发现，全因和AD源性痴呆症的最佳预测AUC是通过p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP实现的，对于全因痴呆症，AUC范围从GFAP的77.5%到NfL的82.6%，对于AD源性痴呆症，则是从NfL的70.9%到p-tau217的76.8%。 

生物标志物的最佳预测能力指标是阴性预测值（NPV），所有标志物都高于90%。 

将可用的生物标志物结合使用相比单独使用，通常能够一定程度上提升预测的准确性。在本研究中，研究人员发现，p-tau217和NfL水平升高在预测全因痴呆症方面表现最佳，AUC为79.0%，阳性预测值（PPV）为43.1%，NPV为95.1%；p-tau217和GFAP水平升高在预测AD源性痴呆症方面表现最佳，AUC、PPV和NPV分别为71.2%、23.5%和95.6%。

单一和联用生物标志物对全因和AD源性痴呆症的预测能力 

综上所述，这项研究表明，基于社区的无痴呆症老年人的数据，血液生物标志物p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP与未来发生全因和AD源性痴呆症的风险增加有关。

这些生物标志物也显示出良好的预测能力，尤其是在排除未来10年内不太可能患痴呆症的人这一层面上，这主要是由于标志物的NPV较高。同时，较低的PPV则强调，单一标志物可能不足以完成筛查，特别是在认知能力尚未受损的社区老年人中。

研究人员指出，未来的研究应该整合多种生物标志物，并关注高危亚组，可能有助于加强痴呆症的早期检测。