因涉嫌性骚扰被开除，mTOR研究先驱远走捷克从新建立实验室，如今再发Nature

David Sabatini，1968 年出生于美国纽约，因 mTOR 相关研究而闻名世界。1994 年，在博士期间，他发现了 mTOR 蛋白，并揭示了它是雷帕霉素的直接作用靶点。1997 年博士毕业后，他加入了麻省理工学院 Whitehead 研究所，建立了自己的实验室，2006 年拿到终身教职，2008 年入选 HHMI 研究员，2016 年当选美国国家科学院院士（时年48岁）。

年少成名的 David Sabatini，科研生涯可谓一帆风顺，对 mTOR 的功能、调控及其在癌症等疾病中的作用做出了众多关键贡献。迄今为止，他发表了超过 200 篇论文，其中有超过 70 篇论文发表于 Cell、Nature、Science 三大顶刊，论文总被引次数超过 19万，H 指数高达 160。

而这些荣誉与辉煌，在 2020 年 10 月戛然而止。一位女性研究员向麻省理工学院 Whitehead 研究所的新任所长投诉，称 David Sabatini 对其进行了性骚扰。2021 年 8月，David Sabatini 被迫从麻省理工学院 Whitehead 研究所辞职，并被资助其科研经费的 HHMI 解雇。

不久后，David Sabatini 向法院起诉了指控自己性骚扰者和麻省理工学院 Whitehead 研究所所长 Ruth Lehmann，他在给法庭的文件中称自己是这起虚假指控的受害者，自己是被报复性指控。而这起虚假指控摧毁了自己的专业和个人声誉，也结束了自己卓越的科研生涯。

2022 年 5 月，纽约大学计划聘用 David Sabatini，但因遭到部分学生或教职员工的抗议而未果。

在美国难以继续进行研究工作的 David Sabatini 于 2023 年 11 月接受了捷克科学院的职位，在捷克科学院有机化学与生物化学研究所建立了新的实验室，继续进行 mTOR 相关研究。

2025 年 8 月 20 日，David Sabatini 团队与斯坦福大学医学院 Kacper Rogala 团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Structural basis for the dynamic regulation of mTORC1 by amino acids 的研究论文。该研究解析了氨基酸动态调控 mTORC1 的结构基础。

mTORC1 是一种蛋白复合体，在细胞生长、代谢和生存的调控中发挥着核心作用，该复合体由 mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40 和 DEPTOR 组成。其中 mTOR 作为复合体的催化核心，是雷帕霉素（rapamycin）的靶点；Raptor 作为支架蛋白，与 mTOR 结合参与调控蛋白质合成；mLST8 调节复合体稳定性，参与能量代谢调控；PRAS40 通过与 Raptor 结合抑制复合体活性；DEPTOR 作为调控蛋白参与复合体组装与功能调控。

氨基酸通过 Rag GTP 酶激活 mTORC1，而 Rag GTP 酶的活性受 GATOR 超级复合体调控，该超级复合体由 GATOR1、KICSTOR 和营养感知枢纽 GATOR2 组成。

GATOR2 形成一个八角形笼状结构，其独特的 WD40 结构域 β-螺旋桨可与 GATOR1、亮氨酸传感器 Sestrin1/Sestrin2（SESN1/SESN2）以及精氨酸传感器 CASTOR1 相互作用。这些传感器如何调控 GATOR2？它们结合相应氨基酸后又如何脱离 GATOR2？这些机制仍未被阐明。

在这项最新研究中，研究团队通过冷冻电镜技术解析了稳定态的 GATOR2 分别与 Sestrin2 或 CASTOR1 结合时的复合体结构。结果显示，两种传感器占据独特且互不重叠的结合位点，破坏这些位点将选择性损害 mTORC1 对特定氨基酸的感知能力。

sc-GATOR2、sc-GATOR2-Sestrin2 和 sc-GATOR2-CASTOR1 复合体的结构

该研究还解析了 Sestrin2 的空载状态（不与亮氨酸结合）结构，并表征了亮氨酸/精氨酸诱导的 Sestrin2 和 CASTOR1 结构重排——这些变化触发它们与 GATOR2 的解离。

传感器的结合会限制 GATOR2 中WDR24 的 β-螺旋桨结构域的动态性（该结构域是营养依赖性 mTORC1 激活的关键）。

基于上述发现，研究团队揭示了两个层级的调控机制——

别构信号传递：氨基酸充足性信号通过传感器传递至 GATOR2；

结构驱动激活：GATOR2 的构象变化最终导致 mTORC1 激活。

最后，研究团队表示，目前基于人工智能（AI）的蛋白质结构预测工具尚无法充分模拟营养传感器在配体或 GATOR2 结合时发生的构象变化。预计对 GATOR 复合体（包括其未解决的组分 KICSTOR 和调控因子 SAMTOR）进行实验结构测定，对于揭示 mTORC1 营养感知通路的调控逻辑以及理性设计调控其功能的药物至关重要。