Immunity：沈啸/史鹏团队揭示尿路中的“清理工”，清除颗粒物，防止肾结石

浙江大学医学院沈啸课题组与浙江大学转化医学院史鹏课题组合作（博士生何建为第一作者），在免疫学顶级期刊 Immunity 上发表题为：Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction 的研究论文。

该研究发现并证实了肾脏中除了尿液冲刷之外，还存在着一种细胞机制——肾脏巨噬细胞监测并清除尿液中的颗粒物，防止肾小管阻塞。这一发现不但更新了传统认知，也为临床上防治肾结石带来新的启发。

肾脏的肾小管系统呈现出分层组织的结构，从皮层中分布的初始过滤组件肾小球开始。各种肾小管将尿液排泄到髓质中的集合管，并最终进入肾盂。在尿液通过肾小管的不同段落时，肾小管上皮细胞进行动态的再吸收和排泄。尿液通常含有大量来自不同来源的聚集颗粒。例如，肾小球滤过液中99%的水分被重吸收，导致远端肾单位中某些溶质过饱和。尿液过饱和水平与肾结石有关，健康受试者新鲜尿液样本中高达1/4显示明显的结晶尿。其次，凋亡的肾小管上皮细胞通常会脱落到尿液中。此外，酸度增加和异常离子或其他成分的存在会加速沉积物的形成。尽管每天在肾脏内形成数百万微小颗粒，但大多数都能安全地通过尿液排出。然而，包括饮食在内的多种因素会极大地影响这一过程。

尽管肾结石的病因学已经被广泛研究，但除了尿液冲刷外，是否存在固有的“排石”机制来清除沉积颗粒尚不清楚。

在对正常肾脏进行亚解剖分析时，博士生何建和朱茜偶然注意到在肾髓质内分布着大量的单核吞噬细胞。这引起了他们的强烈的好奇心和探索欲。通过一系列鉴定，研究团队确认了这是一群长期驻留在肾脏的巨噬细胞。

巨噬细胞是屏障组织中最常见的免疫细胞。巨噬细胞适应微解剖结构，这一基本特征特别适用于形成外部和内部环境界面的屏障上皮，在那里巨噬细胞发挥着比免疫监视更多的作用。

上皮屏障和巨噬细胞之间的相互作用方式因组织的功能和其日常承受的特定压力而异。肾脏中存在单核吞噬细胞，其中一些已被证明位于皮层血管附近，它们采样血液并清除免疫复合物。然而，稳定状态下驻留吞噬细胞和肾小管上皮之间的关系尚未完全明确。一般认为，肾小管上皮产生一个密封屏障的屏障，以隔离来自尿液的干扰物，而吞噬细胞分布在上皮下。

在这项研究中，研究团队发现，肾髓质巨噬细胞通过肾小管上皮单层结构性地延伸跨细胞突起，从而对尿液进行采样和监测。更重要的是，巨噬细胞的这些固有行为对于保持肾小管通畅至关重要，因为它们可以促进尿液中颗粒的清除。

具体来说，研究团队使用高分辨率显微镜发现肾髓质中的肾小管旁巨噬细胞组成性地形成跨上皮突起并“取样”尿液内容物。它们有效地隔离和吞噬腔内沉积物颗粒，偶尔迁移到小管腔内，护送尿液颗粒的排泄。肾小管巨噬细胞数量减少的小鼠易于形成各种管内沉积物，包括肾结石。从机制上讲，髓质巨噬细胞的跨上皮行为需要整合素β1介导的与小管上皮的连接。这些发现表明髓质巨噬细胞取样尿液内容物并清除管内颗粒，以保持小管系统的通畅。

一直以来，我们普遍认为，尿液冲刷是清除颗粒物、保持尿路通畅的唯一机制。而这项最新研究提示我们，除了这种已知的物理机制外，肾脏中还存在着一种更精妙的细胞机制，沈啸教授表示，巨噬细胞的清理作用是肾脏维持稳态的第一道防线。他们不是参与炎症，而是阻断后期的不必要的炎症。这是生命的精巧设计。

他还表示，这项研究不仅首次揭示了尿路里存在“管道清理工”，阐明了清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制，还有望对肾结石等疾病提供新的预防和治疗方案。比如，我们可以寻找特殊的药物分子，去靶向增加肾髓质巨噬细胞的跨管伪足发生和细胞向管内的迁移行为，从而提升肾小管内颗粒物的清除效率。