打开APP

体内CAR-T来了!Science封面报道:注射mRNA直接生成CAR-T,有效修复心脏功能

  1. 心脏

来源:医药魔方 2022-01-10 18:42

  宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家们在Science杂志以封面论文的形式发布了CAR-T治疗心脏损伤的突破成果。研究显示,通过注射包含mRNA的CD5靶向脂质纳米颗粒(LNP),能够在体内完整地产生治疗性CAR-T细胞。对心脏疾病小鼠模型的分析表明,这种创新的治疗方法能够成功减少纤维化以及恢复心脏功能。这项成果不仅代表了CA

 

 

宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家们在Science杂志以封面论文的形式发布了CAR-T治疗心脏损伤的突破成果。研究显示,通过注射包含mRNA的CD5靶向脂质纳米颗粒(LNP),能够在体内完整地产生治疗性CAR-T细胞。对心脏疾病小鼠模型的分析表明,这种创新的治疗方法能够成功减少纤维化以及恢复心脏功能。

这项成果不仅代表了CAR-T适应证拓展方面的重要突破,更是体内CAR-T疗法领域的一项里程碑进展。研究者们认为,利用修饰的mRNA在体内直接产生CAR-T细胞可能有广泛的治疗应用。

心力衰竭在一定程度上由活化的心脏成纤维细胞引起,这类细胞通过长期过量产生使心脏肌肉变硬,损害心脏功能的纤维物质(这一过程即心脏纤维化),来响应心脏损伤和炎症。因此,科学家们设想,能否设计一种CAR-T细胞来攻击活化的心脏成纤维细胞。

目前上市以及在研的CAR-T疗法大多数是指从患者体内分离出T细胞,然后在体外对T细胞进行改造,使其表达能够识别癌细胞表面抗原(如CD19、BCMA)的嵌合抗原受体(CAR),接着再将CAR-T细胞进行扩增,最后回输到患者体内,发挥消灭癌细胞的作用。

然而,与抗癌相比,利用这种传统的CAR-T细胞疗法来治疗人类心脏衰竭或其他纤维化疾病面临着独特的挑战。因为,成纤维细胞本身在体内也具有正常而重要的功能,特别是在伤口愈合方面。由于传统CAR-T细胞输注到患者体内后可以存活数月甚至数年,因此会持续抑制成纤维细胞的数量,损害伤口愈合(在癌症治疗中,CAR-T长期存在是一种优势,因为它们提供了持久的疗效)。也就是说,如果患者在接受传统CAR-T治疗后受伤, CAR-T细胞的长期存在可能会带来安全风险。 LNP携带编码FAP靶向CAR的mRNA,被注射到小鼠中后将mRNA递送到T细胞中,导致瞬时FAP靶向 CAR表达。研究证实,FAP靶向CAR-T细胞能够清除激活的成纤维细胞,改善高血压心脏损伤小鼠模型心脏纤维化。

为了解决这一问题,在这项新研究中,科学家们设计了一种更暂时、更可控、程序更简单的CAR-T细胞治疗技术。具体来说,他们设计了一款mRNA,该mRNA编码可与表达在成纤维细胞表面的成纤维细胞活化蛋白(FAP)结合的CAR;之后,他们将mRNA封装在微小的气泡样脂质纳米颗粒(LNP)中,而LNP的表面又覆盖着可以靶向T细胞的分子——靶向CD5的抗体(CD5天然地由T细胞和一小部分B细胞表达,并不是T细胞效应功能所必需的)。

将封装后的mRNA分子注射到小鼠体内后,mRNA分子被T细胞吸收,并作为成纤维细胞靶向受体的模板,有效地重编程了T细胞(产生了靶向FAP的CAR-T细胞),使其能够攻击激活的成纤维细胞。这种技术的一个关键进步是,mRNA不能整合到T细胞DNA中,只能在T细胞内存活几天,之后T细胞恢复正常,不再攻击成纤维细胞。

更重要的是,科学家们发现,尽管mRNA存在时间很短,但在模拟心力衰竭的小鼠中注射这种mRNA成功地重编程了大量的小鼠T细胞,使得小鼠心脏纤维化显着减少,大部分心脏功能恢复。此外,治疗一周后,没有证据表明小鼠体内仍有抗成纤维细胞(anti-fibroblast)T细胞活性(LNP注射24小时后,小鼠体内检测到抗 FAP CAR-T;注射后7天内,这些CAR-T下降到无法检测的水平)。

据悉,研究人员正在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术,希望最终能开始临床试验。 “我们的这项研究最显着的进步是,无需从患者体内分离出T细胞,直接在体内就能产生CAR-T细胞,这可能会带来患者负担得起的新型治疗策略。同时,由于纤维化是许多严重疾病的基础,包括心力衰竭、肝脏疾病和肾衰竭,因此,这种体内CAR-T疗法可能具有可扩展的疾病治疗用途。”共同领导该研究的Jonathan A. Epstein博士说道。

研究者们还表示,瞬时表达CAR的能力显着提高了治疗的安全性。Science杂志针对该成果配发的一篇观点文章称,这项工作代表了将个性化免疫疗法转化为易获取、可负担得起的“现货型”免疫疗法的令人兴奋的一步。(生物谷Bioon.com)

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->