Adv Sci：焦亡通路的“双重重启”，合肥工业大学查正宝团队开发碳酸镧水凝胶同步解锁GSDME并激活caspase-3

细胞焦亡是一种免疫原性程序性细胞死亡，在癌症免疫治疗领域受到广泛关注。焦亡与非免疫原性的细胞凋亡不同，其特征为细胞膜孔形成、随后细胞膜破裂以及细胞肿胀。

上述机制最终会释放包括促炎细胞因子、乳酸脱氢酶在内的胞质内容物，继而激活免疫细胞，增强抗肿瘤免疫治疗效果。然而，乳腺癌中GasderminE（GSDME）、胃癌中GasderminA/C/D（GSDMA/C/D）等焦亡相关蛋白的阶段性沉默，限制了焦亡在肿瘤治疗中的应用潜力。

地西他滨（DAC）是一种DNA甲基转移酶抑制剂，已有研究证实其能够逆转焦亡相关基因沉默，上调Gasdermin蛋白表达，使焦亡得以发生。尽管已有多项研究探究焦亡与免疫检查点阻断疗法之间的相互作用，但多数研究聚焦于将上述手段与靶向T细胞的适应性免疫策略相结合。

即便如此，这类策略仍受限于对固有免疫系统激活的依赖性。T细胞免疫球蛋白及ITIM结构域受体（TIGIT）是新近发现的表达于T细胞与固有免疫自然杀伤（NK）细胞表面的免疫检查点分子，已引起科研界的高度关注。因此，在诱导协同焦亡的同时阻断TIGIT，有望开发出可在多层面同时动员固有免疫与适应性免疫的高效肿瘤免疫治疗策略。

镧系（III价）离子在生物医学领域得到广泛关注，多种镧系化合物所具备的药理活性已在临床研究中开展探索。La³⁺可通过调控CyclinD1、Bcl‑2以及Caspase‑3的表达，抑制宫颈癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。碳酸镧咀嚼片是La³⁺的重要生物医学应用，因其优异的磷酸盐螯合能力与安全性，获批用于透析患者的高磷血症治疗。

碳酸镧作为La³⁺的载体用于肿瘤治疗具备应用前景；作为碳酸盐类化合物，其可响应酸性环境，能够在酸性肿瘤微环境（TME）中实现靶向释放。利用纳米技术改良碳酸镧制剂，对解决游离La³⁺难以高效递送至肿瘤部位这一难题至关重要。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

胶体水凝胶是一类极具应用前景的凝胶基质，在药物递送方面潜力巨大。其核心优势在于能够通过与纳米颗粒发生静电相互作用固定治疗药物。这类可逆静电相互作用可实现高效、安全且智能的药物递送模式。

本研究构建一种胶体水凝胶作为焦亡诱导剂，用以克服焦亡通路的基因沉默，旨在通过特异性诱导乳腺癌细胞发生焦亡，提升抗肿瘤免疫治疗效果。

明胶纳米颗粒（Gela NPs）与碳酸镧纳米片（LCNSs）首先悬浮于碱性介质中；调节pH后，静电相互作用促使纳米颗粒发生交联，形成包载DAC的胶体水凝胶，命名为GDLC hydrogel。

明胶与碳酸镧具备良好生物相容性，保障GDLC hydrogel的生物安全性。Gela NPs与LCNSs可在酸性条件、高基质金属蛋白酶2/9（MMP2/9）以及La³⁺共同存在下，实现DAC的精准响应式释放，适配酸性TME环境。在乳腺癌TME内部，DAC有效递送可实现GSDME基因去甲基化；La³⁺介导caspase‑3激活，产生活化剪切型caspase‑3，协同诱导乳腺癌细胞发生焦亡。

该体系可显著抑制肿瘤生长，激活强效抗肿瘤免疫应答，逆转TME内的免疫抑制状态。此外，联合给予TIGIT抑制剂可进一步放大抗肿瘤免疫应答，诱导持久免疫记忆，具备抑制肿瘤复发与转移的潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76966