《胃肠病学》：华科同济医院团队揭示介导肝癌微环境免疫抑制的重要靶点！

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院夏丽敏课题组在Gastroenterology期刊发表的最新研究成果，就揭示了肝细胞癌（HCC）中存在的一个“找打”型靶点——转录因子SOX18，它会同时促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）向HCC微环境中大量浸润，进而介导微环境免疫抑制、促进HCC的进展和远处转移。

研究显示，SOX18表达水平会在TGF-β1-Smad2/3轴的诱导下发生上调，进而通过转录激活PD-L1和趋化因子CXCL12，促进TAMs和Tregs在HCC微环境中大量浸润，抑制CD8+T细胞对癌细胞的毒性杀伤；针对上述调节机制中的关键环节，如使用CXCR4（CXCL12配体）抑制剂或TGFβR1抑制剂，即可破解SOX18介导的免疫抑制，增敏现有免疫治疗[1]。

论文核心内容总结

其实，SOX18可以说是协助HCC发生发展的“惯犯”，早在2015年就有我国学者发现，SOX18与HCC患者不良预后有关，将其敲除可抑制HCC细胞的迁移和侵袭能力[2]；开展本次研究的夏丽敏课题组则在2019年的一篇论文中揭示，SOX18可参与促进HCC远处转移的正反馈通路，FGF19、FGFR4两种成纤维细胞生长因子（FGF）/受体是它的共犯[3]。

但随着HCC治疗全面进入免疫治疗时代，SOX18在影响免疫应答方面的罪行也就此浮出了水面。在此次研究中，研究者们首先分析了过表达SOX18对两种HCC模型小鼠肿瘤内免疫细胞组分的影响，既然之前发现SOX18过表达与HCC不良预后有关，那细胞毒性CD8+T细胞的浸润减少就完全不出所料了，但TAMs和Tregs同时增多可不能等闲视之。

基于RNA单细胞测序结果的差异表达基因（DEGs）分析，在过表达SOX18改变HCC微环境内免疫细胞组成的同时，富集表达的基因集中于上皮-间质转化和免疫相关通路；研究者们又用染色质免疫沉淀法（ChIP）作进一步筛选，确认SOX18会在CD274（编码PD-L1）和CXCL12基因的启动子区域显著富集，结合并上调两个基因的表达水平。

SOX18可上调CD274和CXCL12的表达水平

SOX18上调PD-L1表达的影响显而易见，PD-L1也是SOX18介导免疫抑制不可或缺的一环，因此接下来的重点是分析上调CXCL12表达的影响：实验显示，CXCL12与其同源受体CXCR4结合，是将TAMs和Tregs募集到HCC免疫微环境的必要条件，而缺少TAMs和Tregs中的任何一方，都会减弱过表达SOX18带来的免疫抑制作用。

研究者们推测，在上游激活SOX18以介导免疫抑制的很可能是某种炎性细胞因子，毕竟HCC的发病大多与慢性炎症有关，因此研究者们尝试用各种炎性细胞因子处理HCC细胞系，很快就把TGF-β1给揪了出来，证实它与SOX18表达水平存在剂量依赖性关系；在HCC细胞中，TGF-β1主要是通过促进Smad2/3复合体形成和入核，上调SOX18的表达。

TGF-β1-Smad2/3轴介导SOX18的表达水平上调及后续免疫抑制

最后，研究者们在自发性肝癌模型小鼠中，进一步证实了SOX18过表达对HCC发生发展有明确的促进作用，敲除SOX18可显著减少TAMs和Tregs浸润，延缓HCC进展及转移，而针对CXCR4、TGFβR1等关键节点进行干预，如使用在研小分子抑制剂，也可起到相似的作用，并与PD-L1抑制剂协同增效，有望在未来组成免疫联合治疗方案。

参考文献：

[1]Chen J, Feng W, Sun M, et al. TGF-β1 Induced SOX18 Elevation Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis through Transcriptionally Upregulating PD-L1 and CXCL12[J]. Gastroenterology, 2024.

[2]Wang G, Wei Z, Jia H, et al. Knockdown of SOX18 inhibits the proliferation, migration and invasion of hepatocellular carcinoma cells[J]. Oncology Reports, 2015, 34(3): 1121-1128.

[3]Chen J, Du F, Dang Y, et al. Fibroblast Growth Factor 19–Mediated Up‐regulation of SYR‐Related High‐Mobility Group Box 18 Promotes Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Transactivating Fibroblast Growth Factor Receptor 4 and Fms‐Related Tyrosine Kinase 4[J]. Hepatology, 2020, 71(5): 1712-1731.