Nat Genet：新型药物组合疗法或能让胶质母细胞瘤对攻击性免疫细胞更加可见

即使采用最先进的疗法，胶质母细胞瘤（一种侵袭性脑部癌症）患者在确诊后通常存活不到两年时间，而且科学家们利用最新的免疫疗法来治疗这种癌症的努力一直没有成功，或许是因为胶质母细胞瘤细胞很少（如果有的话），而其正是机体免疫系统攻击的天然目标。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Epigenetic therapy potentiates transposable element transcription to create tumor-enriched antigens in glioblastoma cells”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究迫使胶质母细胞瘤细胞展现出免疫系统靶点，从而就能让其对免疫细胞可见并对免疫疗法变得易感，这种策略包括两种药物的组合，其中每一种药物都获得了FDA用于治疗不同类型的癌症。

研究者Ting Wang说道，对于肿瘤无法天然产生免疫疗法靶点的患者而言，我们有一种方法能诱导这种靶点的产生；换句话说，当没有靶点时，我们能创造一个靶点，这是一种设计针对癌症的靶向性和精准化疗法的新方法，我们希望在不久的将来能够将这项研究推向临床试验，这样就能将免疫疗法与这种策略结合从而为难以治疗癌症的患者提供新型治疗方法。

为了制造出针对癌细胞的免疫靶点，研究人员重点研究了基因组中称之为转座子（transposable elements）元件的DNA片段；近年来，转座子在癌症中被认为发挥着双刃剑的角色，如今研究人员发现，转座子在促进肿瘤发生过程中扮演着重要角色，即使其呈现出了能被用来开发新型癌症疗法的弱点。这项研究中，研究人员利用了一种事实，即转座子能自然引起肿瘤大量产生肿瘤特有的随机蛋白质，而这些蛋白质并不存在于正常细胞中；这些不寻常的蛋白质称之为肿瘤抗原或新抗原（neoantigens），其是免疫疗法的靶点，比如检查点抑制剂、抗体、疫苗和遗传工程化修饰的T细胞疗法等。

用非细胞毒性剂量的地西他滨和帕比司他来治疗胶质母细胞瘤干细胞

即便如此，包括胶质母细胞瘤在内的一些肿瘤很少有因转座子自然产生的免疫靶点，为了解决这个问题，研究人员通过研究揭示了如何有针对性地促使转座子在通常缺乏它们的胶质母细胞瘤细胞上产生免疫系统靶点。文章中，研究人员利用能影响表观基因组的两种药物组合，表观基因组能控制细胞中哪些基因被开启以及在多大程度上能被激活；当利用这两种表观遗传学疗法药物进行治疗时，胶质母细胞瘤细胞中紧密堆叠的DNA分子就会被展开，从而诱发转座子开始制造不寻常的能用于靶向作用癌细胞的蛋白质，这两种药物分别是地西他滨（decitabine）和帕比司他（panobinostat），地西他滨被批准用于治疗骨髓增生异常综合征（一组血液癌症），而帕比司他则被批准用于治疗多发性骨髓瘤（一种白细胞癌症）。

在人类机体中调查这项策略之前，研究人员寻找了能针对这种表观遗传学疗法的方法以便仅诱导肿瘤细胞就能产生新抗原，研究人员提醒道，当暴露于上述两种药物中时，正常细胞也会产生靶点，即使正常细胞无法像胶质母细胞瘤那样产生那么多的新抗原，如果正常细胞能产生这些靶点的话，机体就会出现产生不良副作用的风险。目前研究人员正在调查如何利用CRISPR分子编辑技术来在癌细胞中诱导基因组中的特定部分，从而从人群中常见的转座子中产生相同的新抗原，诸如此类策略或能给很多患者的肿瘤（甚至是不同的癌症类型）提供相同的靶点，而这种靶点能对相同的免疫疗法产生反应，同时还能保留健康的细胞，这样一来就会有很多可能得方法来追逐这样一种共同的靶点，包括检查点抑制剂等。

研究者Kim博士说道，如今免疫疗法已经给诸如黑色素瘤的一些特定癌症的治疗带来了革命性的变革，相比之下，胶质母细胞瘤的进展非常缓慢，因为这种癌症会对最新的疗法策略产生很大的耐受性，但随着免疫疗法和表观遗传学疗法的进展以及其二者组合后的效果，我希望如今我们正走在胶质母细胞瘤新型疗法变革的正确道路上。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jang, H.J., Shah, N.M., Maeng, J.H. et al. Epigenetic therapy potentiates transposable element transcription to create tumor-enriched antigens in glioblastoma cells. Nat Genet 56, 1903–1913 (2024). doi：10.1038/s41588-024-01880-x