《自然·医学》：AD血液生物标志物大PK！p-tau217脱颖而出

阿尔茨海默病（AD）的病理特征主要为β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白等异常沉积而导致的Aβ斑块和神经原纤维缠结[1]，但要想准确地了解AD患者的病理学进展可不容易，因为没法轻易地取脑组织进行活检。目前临床中主要是通过脑脊液生物标志物检测和正电子发射断层扫描（PET）来衡量AD患者的病理学进展[2]。

显然，这两种方法实行起来并不是很方便，要说临床中最方便易行的检测手段莫过于抽血检查了。近来，AD患者的血液生物标志物已得到了一定的开发和验证，如血浆Aβ42/40以及磷酸化tau蛋白（p-tau）的各种变体等，其与AD患者认知功能障碍程度和神经病理学变化均相关[3, 4]。

然而，这些血液标志物在AD早期阶段（临床前和轻度认知障碍[MCI]）的应用价值目前尚无明确研究，且哪一个标志物对临床试验中治疗效果的监测具有最佳指导意义也不得而知。

近日，来自隆德大学的Oskar Hansson团队和哥德堡大学的Kaj Blennow团队在《自然·医学》杂志发表重磅研究[5]。

他们发现，在p-tau181、p-tau217、p-tau231、Aβ42/40、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链蛋白（NfL）几个血液标志物中，p-tau231和Aβ42/40在AD患者具有轻微淀粉样蛋白沉积时相比于无沉积人群变化更大，但在长期纵向研究中，仅有p-tau217随着AD患者淀粉样蛋白沉积的加重而发生相应变化，也只有p-tau217的纵向变化与患者认知功能的下降和脑萎缩程度具有明显相关性。

这些结果表明了p-tau217可作为AD早期阶段临床试验监测治疗效果的血液标志物，方便临床试验的开展。

论文首页截图

这项研究共包括3个队列，其中队列1为横断面研究，队列2和队列3为纵向研究。

队列1的研究目的为对生物标志物区分认知无障碍的参与者（CU，n=388）和MCI患者（n=187）是否存在Aβ病理变化的能力进行量化。队列2（CU：n=147；MCI：n=95）是队列1参与者的一个亚队列，这些参与者进行了为期长达6年的随访，并进行了血液学检测、磁共振成像（MRI）检查和认知功能评估。队列3共包含161名CU参与者，用于验证队列2中所得出的结果。

首先让我们来看看队列1的研究结果。在队列1中，血液p-tau231区分CU Aβ⁺人群与CU Aβ^-人群的曲线下面积（AUC）为0.854，在所有标志物是最高的，且显著高于除了Aβ42/40（AUC=0.847）之外的其他血液标志物。在MCI人群中，p-tau的各个变体区分Aβ⁺和Aβ^-个体的AUC无明显差异。

同时，研究人员分析了根据Aβ-PET Centiloid量表（一种提高不同Aβ-PET可比性的方法[6]）对参与者进行分组后，各组的血液标志物差异。在Aβ负担较小的参与者中（Centiloid量表分数较低），血液p-tau231和Aβ42/40的变化最明显，高于其他标志物，但随着Aβ负担增加，p-tau231和Aβ42/40都会达到一个平台期，即Aβ负担越重，但p-tau231和Aβ42/40却没有进一步的变化，反倒是p-tau217和p-tau181在Aβ负担较高的参与者中显示出水平的持续增加。

各个血液标志位在不同Aβ-PET Centiloid量表得分患者中的水平变化

紧接着，研究人员对队列2进行了分析。结果表明，无论是CU参与者还是MCI患者，在所有的血液标志物中，相比于Aβ^-参与者，仅有p-tau217在Aβ⁺参与者中有纵向增加（P< 0.001）。

CU参与者和MCI患者血液标志物的纵向变化

随后，研究人员进一步分析了血液生物标志物水平纵向变化与认知功能和脑萎缩纵向变化之间的联系。认知功能通过简易精神状态检查量表（MMSE）和临床前阿尔茨海默病认知综合指数（mPACC）来评估，脑萎缩则是通过MRI中AD相关脑区的皮质厚度来评估。

通过分析，研究人员发现，血液p-tau217水平的纵向变化与MMSE（β=-0.308，P=0.0008）、mPACC（β=-0.121，P=0.0007）的恶化和皮质厚度的减少（β=-0.012，P < 0.001）显著相关。此外，纵向GFAP水平的变化和脑萎缩之间也有微弱的联系（β=-0.007，P = 0.040）。

当同时使用血液p-tau217的斜率和血浆GFAP的斜率来预测脑萎缩的纵向变化时，血液p-tau217的影响仍然显著（P=0.002），而血浆GFAP的影响不再显著（P = 0.77），表明血浆p-tau217在AD早期阶段作为脑萎缩纵向变化的标志物更为有效。

队列2中血液生物标志物水平纵向变化与认知功能和脑萎缩纵向变化之间的联系

最后，研究人员在队列3的161名CU参与者中验证了队列2中的结果，并再次发现，与Aβ-参与者相比，仅有p-tau217水平在Aβ⁺参与者的8年随访期内大幅增加（β=0.103，P ≤ 0.001）。与队列2结果不同的是，血液p-tau181水平在Aβ⁺参与者中也显示出明显但相对温和的增加（β = 0.047, P = 0.036）。

对于认知功能的纵向变化，同样仅有血液p-tau217的纵向增加与认知功能的下降显著相关（与MMSE：β=-0. 135，P=0.003；与mPACC：β=-0.098，P<0.001）。对于脑萎缩，也依然只有p-tau217及其斜率均与AD相关脑区皮质厚度的纵向变化显著有关。

队列3中血液生物标志物水平纵向变化与认知功能和脑萎缩纵向变化之间的联系

总的来说，本研究评估了多种血液AD生物标志物在AD早期阶段患者中与Aβ病理变化的相关性，并评估了这些生物标志物在纵向变化上与Aβ病理、认知功能和脑萎缩纵向变化的相关性，识别出了p-tau217这一可有效反应Aβ病理、认知功能和脑萎缩纵向变化的血液生物标志物。

该研究成果将有利于今后临床试验和临床实践中使用血液AD生物标志物这一方便的检测手段来检测AD患者病情进展和评估治疗效果。

参考文献

1.Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, Munsell L, Kasten T, Morris JC, Yarasheski KE, Bateman RJ: Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer's disease. Science 2010, 330(6012):1774.

2.Hansson O: Biomarkers for neurodegenerative diseases. Nat Med 2021, 27(6):954-963.

3.Ashton NJ, Pascoal TA, Karikari TK, Benedet AL, Lantero-Rodriguez J, Brinkmalm G, Snellman A, Scholl M, Troakes C, Hye A et al: Plasma p-tau231: a new biomarker for incipient Alzheimer's disease pathology. Acta Neuropathol 2021, 141(5):709-724.

4.Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, Zetterberg H, Lopera F, Stomrud E, Su Y, Chen Y, Serrano GE, Leuzy A et al: Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA 2020, 324(8):772-781.

5.Ashton NJ, Janelidze S, Mattsson-Carlgren N, Binette AP, Strandberg O, Brum WS, Karikari TK, González-Ortiz F, Di Molfetta G, Meda FJ et al: Differential roles of Aβ42/40, p-tau231 and p-tau217 for Alzheimer’s trial selection and disease monitoring. Nature Medicine 2022.

6.Klunk WE, Koeppe RA, Price JC, Benzinger TL, Devous MD, Sr., Jagust WJ, Johnson KA, Mathis CA, Minhas D, Pontecorvo MJ et al: The Centiloid Project: standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET. Alzheimers Dement 2015, 11(1):1-15 e11-14.