J Immunol：科学家开发出能靶向作用并杀灭HIV的新型自然杀伤性细胞策略

自然杀伤性细胞（NK细胞）能通过低亲和力的Fc受体—CD16来有效介导抗体包被靶细胞的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC，antibody-dependent cellular cytotoxicity），但这并不能长时间保留抗体。

近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Immunology上题为“Gene-modified NK cells expressing CD64 and preloaded with HIV-specific BNAbs target autologous HIV-1–infected CD4⁺ T cells by ADCC”的研究报告中，来自美国威斯达研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，即利用自然杀伤性细胞来靶向并杀灭允许病毒持续存在的HIV阳性细胞，研究人员将这种新方法命名为“NuKES”（Natural Killer Enhancement Strategy，自然杀伤性细胞增强策略）。

自然杀伤性细胞与T细胞的不同之处在于，到目前为止其并不能自然攻击特殊靶点，为了克服这一挑战并赋予自然杀伤性细胞更大的杀伤特异性，文章中，研究者Montaner及其团队对自然杀伤性细胞进行了遗传工程化改造让其表达CD64蛋白（这是NK细胞通常并不表达的一种蛋白），与自然存在于自然杀伤性细胞上的任何其它分子相比，CD64具有更强的结合活性，并能与抗原特异性抗体进行结合，这对于进行有效的靶向作用至关重要。

实验室测试结果表明，CD64的表达能在自然杀伤性细胞上保留HIV特异性抗体数周时间，并能作为一种特殊手段来特异性靶向作用并杀灭被感染的细胞。Montaner说道，一种有效的HIV治疗策略依赖于成功靶向作用病毒储存库，即病毒能持续存在并引起长期并发症的病毒感染细胞库。我们的新方法表明，我们能更准确地利用机体的先天性免疫系统来抵御HIV的存储库，从而引入一种抵御HIV感染的强大新方法。

从外周血纯化的人类自然杀伤性细胞表面的高水平慢病毒转导及稳定的CD64表达

尽管HIV感染能通过抗逆转录病毒（ART）疗法来治疗和管理，但目前这种病毒感染仍然无法治愈，在没有治愈策略的情况下，仅在美国就有超过100万名感染者会表现出持续性的炎症和疾病并发症。就好像研究者Montaner及其团队一样，寻找治愈性手段的科学家们的目标就是彻底消灭病毒，而这就需要摧毁“病毒储存库”（HIV所感染的细胞），尽管目前有抗HIV的疗法，但这些细胞依然会感染HIV且能促使病毒维持在较低水平。

这项研究中，研究人员转向将自然杀伤性细胞作为一种可能性的方法来靶向作用病毒储存库，与T细胞（机体适应性免疫系统的一部分，能基于学习对威胁产生反应）不同的是，自然杀伤性细胞是机体先天性免疫系统的一部分，而这是机体抵御任何外来威胁的第一道防线。尽管自然杀伤性细胞拥有诸如CD16等天然抗体结合分子，但相比CD64而言，其长期保持抗体的能力较差。

为了改善抗体的结合，研究人员开发出了CD64阳性的自然杀伤性细胞，其能可靠地结合抗HIV抗体从而靶向作用并杀死HIV阳性细胞，本文研究为抗HIV NuKES的临床试验奠定了一定的基础。

最后研究者Costin Tomescu说道，自然杀伤性细胞疗法的这一令人兴奋的改进给HIV感染者的治疗带来了一定的希望，其不仅仅能应用于HIV治疗研究，还能应用于其它疾病的研究，只要改变抗体，研究人员就能将其装载到表达CD64的自然杀伤性细胞上，他们希望后期能进一步测试从而完善这一策略并用于临床中。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Costin Tomescu, Adiana Ochoa-Ortiz, Lily D Lu, et al. Gene-modified NK cells expressing CD64 and preloaded with HIV-specific BNAbs target autologous HIV-1–infected CD4+ T cells by ADCC, The Journal of Immunology (2025). DOI:10.1093/jimmun/vkae028