中山大学杨林槟/宋尔卫合作最新Nature子刊

肿瘤转移过程中，原发肿瘤细胞与远端器官免疫细胞需持续发生交互作用，但该互作如何塑造转移灶动态变化的免疫微环境仍尚不明确。

2026年8月11日，中山大学杨林槟、宋尔卫共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Neutrophil extracellular traps promote liver metastasis by impairing NK cell-dependent tumor surveillance via CCDC25”的研究论文。本研究采用4T1原位乳腺癌模型开展时序单细胞RNA测序，发现在肝脏转移进展阶段，中性粒细胞呈渐进性浸润，伴随强烈中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis），并构建出免疫抑制微环境。

通过多种体内模型验证，本研究证实巨噬细胞介导的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）生成是驱动肝转移的关键因素。机制层面，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）释放的胞外DNA可被自然杀伤细胞（NK）表面跨膜蛋白卷曲螺旋结构域蛋白25（CCDC25）识别；NET与CCDC25结合后，经CCDC25-ILK-STAT3信号轴下调NKG2D、NKp46、NKp44等多种活化型受体，削弱NK细胞的免疫监视功能。在临床肝转移样本中，NET高表达与NK细胞功能障碍存在相关性。综上，本研究证实CCDC25是NK细胞上一种潜在的“固有免疫检查点”，为恢复NK细胞功能、抑制肿瘤肝转移提供极具前景的治疗策略。

肝脏是肿瘤转移的常见靶器官，发生肝转移会导致肿瘤治疗应答不佳、患者预后不良。尽管器官特异性免疫可清除绝大多数播散肿瘤细胞，但仍有部分肿瘤细胞通过表型重塑得以存活，例如上皮-间质转化（EMT）或进入休眠状态。此外，原发肿瘤可通过可溶性因子或外泌体对肝脏进行全身性预驯化，构建免疫抑制微环境，为肿瘤定植创造适宜条件。然而，目前研究尚未阐明转移肝脏中免疫重塑的时序动态变化，而该过程或是现有疗法疗效受限的核心原因。

中性粒细胞是可塑性极强的细胞类群，其表型受肿瘤来源因子调控。中性粒细胞可通过中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）；NETs是由胞外DNA构成的网状结构，表面附着多种颗粒蛋白，包括髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）及组织蛋白酶。NETs通过多重机制促进肿瘤转移：破坏血管完整性、趋化捕获或直接黏附循环肿瘤细胞、唤醒休眠肿瘤细胞，并诱导肿瘤细胞发生EMT。同时，NETs可屏蔽肿瘤细胞免受免疫攻击，并招募固有样B细胞扩增调节性T细胞，进而抑制抗肿瘤免疫。但肝脏中NETs的生成机制，以及不同时间阶段NETs与其他免疫细胞间的交互作用，目前尚不明确。

NETs的促肿瘤作用促使研究人员探索靶向NETs的治疗策略。清除NETs虽可抑制肿瘤转移，却可能同时削弱抗肿瘤免疫；原因在于NET-DNA可被细胞摄取，并被胞内核酸受体识别，进而促进树突状细胞（DC）成熟、启动抗肿瘤免疫应答。本团队前期研究已证实，CCDC25是肿瘤细胞表面的胞外DNA感受器，可结合NET-DNA并介导肿瘤肝转移。阻断NET与CCDC25的相互作用能够抑制肿瘤转移，且不会削弱依赖STING通路的DC活化效，提示该信号轴可作为高选择性靶点：在阻断NETs促转移效应的同时，保留NETs介导的免疫激活功能。但现有研究仅解析了CCDC25在肿瘤细胞中的功能，其在转移微环境免疫细胞中的表达模式与生物学作用仍无报道。

图形摘要（摘自Nature Communications ）

本研究构建小鼠原位乳腺癌模型，对肝脏组织开展时序性单细胞RNA测序（scRNA-seq），系统解析肿瘤转移进程中肝脏的动态免疫重塑过程；研究发现肝脏会大量蓄积中性粒细胞与NETs，后续逐步形成深度免疫抑制状态。本研究进一步证实，肿瘤来源碎片可重编程巨噬细胞，诱导其构建促转移微环境。本研究首次证实CCDC25是自然杀伤细胞（NKcells）上的固有免疫检查点分子。通过阐明该分子机制，本研究为靶向CCDC25恢复机体抗肿瘤免疫、抑制肿瘤肝转移提供了治疗理论依据。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76459-7