eLife：揭示胆固醇在机体疼痛感知过程中扮演的关键角色

当你踩到脚或撞到头时，你知道摩擦伤口就能帮助减缓疼痛，那么这背后的原因或机制是怎样的呢？近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Mechanical activation of TWIK-related potassium channel by nanoscopic movement and rapid second messenger signaling”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究揭示了对细胞所施加的物理性压力是如何帮助减少机体的疼痛信号，而细胞膜上过多的胆固醇块或许就会干扰这一过程。

这项研究发现非常重要，有几个原因，他们首次表明，细胞膜脂质或脂肪有助于在经历压力和力量后将电脉冲发送到细胞中。由此，这项研究就阐明了疼痛信号从受伤位点到大脑中的途径，并能将参与其中的多种生物性参与者联系起来，重要的是，该研究还揭示了细胞膜中的过量胆固醇影响机体疼痛控制背后的机制。

研究者Hansen说道，过量的胆固醇是很多疾病发生的主要特征，包括糖尿病和衰老疾病等，这或许就能解释为何我们会在这些患者群体中观察到更多的慢性疼痛表现，此外我们还发现，组成细胞膜的脂肪分子需要特殊的结构来履行其工作职责。

最初，研究人员只认为蛋白质拥有功能性的结构，但似乎脂质也拥有这样的结构。细胞是由脂肪外膜包裹着水基内膜所构成的，然而，先进的显微镜和其它新型技术揭示了细胞膜不仅仅是一个脂肪囊（fatty sac）结构，相反，其是一种复杂的传感器、毛孔、通道、受体和胆固醇块组成的集合，会由精确排列的脂肪分子固定在适当的位置。细胞膜中有两种脂肪分子，一种是液体状，就像橄榄油一样；另外一种含有胆固醇，其呈现出微小坚硬的团块结构，更像是猪油一样，此前研究人员并不知道这些脂肪在疼痛信号中扮演着关键的角色。

揭示胆固醇在机体疼痛感知过程中扮演的关键角色

图片来源：eLife (2024). DOI:10.7554/eLife.89465.3

要感受到疼痛，首先机体必须刚知道受伤发生，其次，受伤的信息必须转化为能快速传遍全身并被大脑所解读的信号，脂质结构似乎就能感知力量并就将其转化为信号，这种信号能帮助激活机体自身的疼痛缓解反应（只要不受干扰）并减轻疼痛的严重程度。

此前研究人员记录了名为PLD2的机械力感知酶在这些步骤中的作用，以及其激活名为TREK-1的止痛钾离子通道的能力；目前研究人员并不理解PLD2和TREK-1是如何被膜所激活的，PLD2缺乏感知张力的能力，这是机械传感器的典型工作方式，而膜脂并未被考虑在内，可能是因为技术限制，科学家们对膜脂的功能知之甚少。

研究者Hansen说道，直到现在，对这些含有胆固醇的脂质团块（也被称之为脂筏，lipid rafts）的研究一直比较困难，因为其非常小以至于无法利用常规的光学显微镜所观察到。这项研究中，研究人员利用了一种特殊的显微镜在多种细胞类型中记录了能引起这些脂质分子改变的压力和拉力，这或许会暂时改变细胞激活疼痛缓解的能力，而对小鼠和果蝇的实验也证实了他们的研究发现。

这项研究提出了许多有趣的问题，并为进一步深入研究提供了更多机会，很多蛋白质与脂质结构有关，包括参与阿尔兹海默病和炎性发生的蛋白质等，理解炎症是否会影响细胞膜胆固醇结构（尤其是在脑细胞中）或许对于理解疼痛-炎症之间的关联非常重要。研究者表示，目前慢性疼痛患者迫切需要新型非阿片类疼痛疗法，而理解到底是什么因素设定了疼痛的阈值，或许是实现这一目标的重要一步。综上，本文研究结果表明，磷脂酶D2（PLD2）机械敏感性与TREK-1离子渗透性相结合或会引起机械诱发反应。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

E Nicholas Petersen，Mahmud Arif Pavel，Samuel S Hansen, et al. Mechanical activation of TWIK-related potassium channel by nanoscopic movement and rapid second messenger signaling, eLife (2024). DOI:10.7554/eLife.89465.3