NEJM：一骑绝尘！又一种KRAS突变抑制剂“亮剑”，治疗肺癌有效率超50%！

《新英格兰医学杂志》很快又刊登了靶向药物临床研究的最新成果[1]！

针对非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤中常见的KRAS-G12C突变，新型口服抑制剂Divarasib（GDC-6036）交出了良好的初步疗效数据，用于NSCLC患者的客观缓解率（ORR，研究者评估）为53.4%，患者中位无进展生存期（PFS）为13.4个月，这甚至比同类药物临床研究中，患者的中位总生存期（OS）都要长！

对结直肠癌（CRC）及其它存在KRAS-G12C突变的实体瘤，Divarasib同样在本次临床I期研究中体现了抗肿瘤活性，因此它有可能成为KRAS突变的靶向治疗“新贵”，与其它药物的联合使用更是未来可期。

论文首页截图

Divarasib的作用机制与Sotorasib、Adagrasib两种已获批的KRAS G12C抑制剂基本相同，但从2023年美国癌症研究协会年会上（AACR）披露的临床前研究数据来看，Divarasib的体外抑制效能和选择性，都比前辈们强上几倍甚至几十倍[2]。

而2022年世界肺癌大会（WCLC）上，Divarasib此次临床I期研究（GO42144研究）的ORR数据公布，NSCLC患者53%的ORR就让学界非常振奋[3]；本次发表在《新英格兰医学杂志》的，是随访时间延长后得到的更多疗效数据。

GO42144研究共纳入137例患者，包括60例NSCLC、55例CRC和22例其它实体瘤（如胰腺癌、胆管癌等），且基本均为经治患者，如NSCLC患者中除1例外均接受过免疫治疗、化疗等系统性治疗，CRC患者也均接受过标准化疗。

研究在设计上为开放标签、剂量爬坡和剂量扩展式临床试验，以同时评估Divarasib的恰当应用剂量、安全性、药代动力学特点及疗效等信息，研究中Divarasib的最大耐受剂量为400mg QD，该剂量随后即用于剂量扩展阶段的治疗。

研究设计及Divarasib给药剂量详情

在58例基线时病灶可测量的NSCLC患者中，Divarasib治疗共使35例患者实现客观缓解（除1例完全缓解外，均为部分缓解），按400mg QD剂量治疗患者的ORR可达56.4%，且Divarasib的起效非常快，从治疗开始到实现缓解中位时间仅为1.3个月，中位缓解持续时间（DoR）为14个月。

Divarasib治疗NSCLC的疗效数据

用于CRC患者时，Divarasib治疗的ORR整体为29.1%（按400mg QD剂量治疗患者为35.9%），中位DoR为7.1个月，患者中位PFS则为5.6个月，这些疗效数据则与同类药物相似；另外22例其它实体瘤患者中，则有8例达到部分缓解，包括3例胰腺癌患者，且截至本次数据Cut-off时仅1例患者疾病进展。

Divarasib治疗CRC的疗效数据

此外，Divarasib治疗的安全性整体尚可，患者报告的治疗相关不良事件（TRAEs）有94%仅为1-2级，主要为恶心（74%）、腹泻（61%）和呕吐（58%）等消化道反应，≥3级TRAEs发生率为18%，仅4例患者因TRAEs停止治疗。

Divarasib的整体安全性数据

研究预设的探索性生物标志物分析（ctDNA分析）则显示，Divarasib的潜在耐药机制包括KRAS拷贝数增加/扩增/非G12C突变、受体酪氨酸激酶（RTKs）、MAPK或PI3K通路基因变异、RB1基因拷贝数丢失等。

因此，GO42144研究后续将探索Divarasib与各类其它抗癌药物，如PD-L1抑制剂、PI3Kα抑制剂、贝伐珠单抗、西妥昔单抗的联合治疗，争取尽量延缓获得性耐药的出现，让Divarasib带来更大的治疗获益，所以Divarasib的故事才只是刚刚开了个头，好戏还在后面呐~

参考文献：

[1]Sacher A, Lorusso P, Patel M R, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(8): 710-721.

[2]Purkey H. Abstract ND11: Discovery of GDC-6036, a clinical stage treatment for KRAS G12C-positive cancers[J]. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): ND11.

[3]Sacher A, Patel M R, Miller W H, et al. OA03. 04 phase IA study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12C mutation[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9_Supplement): S8-9.