中国科学技术大学何立等合作最新Nature子刊
来源：iNature 2025-12-23 11:48
作者的研究结果揭示了一条分子通路，即线粒体内膜应激通过MISO协调的SMEM组装，调控线粒体动力学与mtDNA稳态。
线粒体动力学与线粒体DNA（mtDNA）稳态与一种称为富含MTFP1的小型线粒体（SMEM）的特化线粒体亚结构域相关，但其潜在的分子机制尚不明确。
2025年12月15日，中国科学技术大学何立，暨南大学周庆华和锦州医科大学郭炫共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为MISO regulates mitochondrial dynamics and mtDNA homeostasis by establishing membrane subdomains的研究论文。
该研究鉴定出一种保守蛋白MISO（线粒体内膜亚结构域组织者），该蛋白在果蝇和哺乳动物细胞中同时调控线粒体动力学与SMEM的形成。MISO通过募集MTFP1抑制线粒体融合，并通过FIS1–DRP1促进线粒体分裂。此外，MISO驱动SMEM的生物发生，并促进其发生外周分裂，从而推动mtDNA的溶酶体降解。
遗传学剔除MISO可完全阻断SMEM的生成，证实MISO对于SMEM的形成既是必需的也是充分的。线粒体内膜应激，包括mtDNA损伤、氧化磷酸化（OXPHOS）功能障碍以及嵴结构破坏，能够稳定原本半衰期较短的MISO蛋白，从而触发SMEM的组装。这一过程依赖于MISO的C端结构域，其机制可能由寡聚化介导。综上所述，作者的研究结果揭示了一条分子通路，即线粒体内膜应激通过MISO协调的SMEM组装，调控线粒体动力学与mtDNA稳态。
线粒体作为真核细胞的主要代谢与信号枢纽，在众多关键细胞过程中发挥着核心作用。超过40%的线粒体蛋白与人类疾病相关，凸显了其在人类健康与病理中的重要性。线粒体生物学的最新进展揭示了线粒体网络内显著的空间异质性，其不同的亚结构域表现出特化的功能。关键实例包括内质网-线粒体接触位点，其调控脂质交换、钙信号传导、分裂及线粒体DNA（mtDNA）复制。与溶酶体、高尔基体及脂滴的接触位点也调节线粒体动力学与代谢。
此外，专司脯氨酸与鸟氨酸代谢的特异性线粒体亚群，以及由应激、衰老或弓形虫感染诱导产生的线粒体亚群，进一步凸显了线粒体的多样性。尽管取得了这些进展，作者对线粒体亚结构域多样性及功能性的理解仍不完整。关于是否存在其他功能性亚结构域、何种分子负责组织这些结构域，以及其形成与活性如何调控等关键问题，依然悬而未决。
模式机理图（图片源自Nature Cell Biology ）
先前的一项活体成像研究发现了一种独特的线粒体行为，称为外周分裂。这是一种由FIS1调控的线粒体过程，可将受损组分分离以便降解。继发研究揭示，线粒体分裂过程蛋白1（MTFP1）能够促进mtDNA分配至富含MTFP1的小型线粒体（SMEM）中，并通过此前外周分裂机制促进其溶酶体降解。
然而，SMEM的生物发生独立于MTFP1，这表明存在一个未知的核心调控因子。此外，多种线粒体应激（如mtDNA损伤或嵴结构破坏）均可诱导SMEM形成，但其潜在机制尚不清楚。本研究通过鉴定MISO蛋白填补了这些基础认知空白，该蛋白作为关键因子，在线粒体内膜（IMM）应激条件下通过形成SMEM，将线粒体动力学与mtDNA稳态调控相耦联。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01829-0
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