干性黄斑变性治疗新突破！Free Radic Biol Med：间充质干细胞外泌体搭载LncRNA H19，调节Müller细胞，助力视网膜再生

不知道大家身边有没有老人视力突然下降，看东西模糊、变形，严重影响日常生活？这很可能是患上了年龄相关性黄斑变性（AMD）。作为一种常见的老年眼底退行性疾病，AMD是导致老年人视力损伤的重要原因。它分为湿性和干性两种类型，其中干性AMD更为常见，约占AMD病例的90%。

目前，针对湿性AMD已有激光治疗、抗血管内皮生长因子药物等多种疗法，但干性AMD的治疗手段却十分有限，仅有两种补体抑制剂获美国食品药品监督管理局批准用于治疗干性AMD中的地图样萎缩。寻找更有效的治疗方案，成为眼科医学领域亟待解决的问题。

近期，Free Radic Biol Med刊载的一项研究MSC Exosomes and MSC Exosomes Loaded with LncRNA H19 as Nanotherapeutics Regulate the Neurogenetic Potential of Müller Glial Cells in Dry Age-Related Macular Degeneration为干性AMD的治疗带来了新的希望。这项研究聚焦于间充质干细胞外泌体（MSC exosomes）以及装载了LncRNA H19的MSC exosomes，探索它们在调节干性AMD中Müller神经胶质细胞（MGCs）神经发生潜能方面的作用。

MGCs是视网膜中的主要神经胶质细胞，在正常情况下，它就像视网膜神经元的守护者，为神经元提供结构支撑，保障其发育、存活以及信息处理的正常进行。然而，在干性AMD发生时，MGCs却发生了变化，出现反应性胶质化，这种变化不仅阻碍了MGCs向神经祖细胞状态转变，还会促使疾病进一步恶化。研究表明，MGCs的胶质化与干性AMD中地图样萎缩的进展紧密相关，其引发的胶质瘢痕会导致光感受器细胞和视网膜色素上皮细胞丢失。

间充质干细胞（MSCs）在再生医学领域有着广泛的应用前景，但其细胞异质性和潜在安全问题限制了在视网膜疾病治疗中的临床应用。外泌体作为细胞分泌的纳米级颗粒，含有多种脂质、蛋白质和核酸，在细胞间通讯中发挥着关键作用，外泌体介导的药物递送系统为视网膜疾病的治疗带来了新的思路。此前研究发现，MSC exosomes能够保护视网膜色素上皮细胞免受氧化损伤，而LncRNA H19在细胞增殖、迁移以及向干细胞样状态转化等过程中也发挥着重要作用。基于这些发现，本次研究深入探究了MSC exosomes和装载LncRNA H19的MSC exosomes在干性AMD中的作用机制。

图 1. MSC外泌体的表征

在研究结果方面，体内实验发现，通过玻璃体腔注射的MSC exosomes能够被视网膜细胞摄取。在由NaIO₃诱导的干性AMD小鼠模型中，MSC exosomes可以有效促使MGCs从胶质化状态转变为去分化状态，同时减轻MGCs向上皮细胞的转化，这一过程是通过抑制氧化应激实现的，进而促进了视网膜祖细胞的生成。

图 2. MSC外泌体促进NaIO₃诱导的干性AMD小鼠模型中视网膜祖细胞的再生

体外实验进一步证实，MSC exosomes能够促进MGCs去分化。研究人员观察到，经过MSC exosomes处理后，MGCs的细胞周期发生变化，处于G0/G1期的细胞比例减少，S期细胞比例增加。同时，神经干细胞的标记物Nestin表达上升，MGCs的标记物谷氨酰胺合成酶（GS）表达下降，这一系列变化表明MGCs发生了去分化。深入研究发现，这一过程与Wnt/β-catenin信号通路的激活密切相关。

图 3. MSC外泌体在体外促进MGCs去分化

此外，MSC exosomes还能够抑制氧化应激诱导的MGCs胶质化和向上皮细胞转化。在NaIO₃诱导的MGCs损伤模型中，MSC exosomes可以提高细胞活力，降低胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和上皮标记物E-cadherin的表达。进一步研究揭示，MSC exosomes是通过抑制TGFβ1信号通路来发挥这些保护作用的。

值得关注的是，装载了LncRNA H19的MSC exosomes（MSC exosomesH19）展现出更强的调节能力。与普通的MSC exosomes相比，MSC exosomesH19能够显著增强Wnt/β-catenin信号通路的激活，同时更有效地抑制TGFβ1信号通路，这意味着它在提升MGCs的再生潜能方面可能更具优势。

图 4. MSC外泌体H19在调节MGCs中Wnt/β-catenin 和TGFβ1信号通路方面获得改善

总的来说，这项研究清晰地揭示了MSC exosomes和MSC exosomesH19在调节干性AMD中MGCs神经发生潜能方面的重要作用及内在机制。MSC exosomes通过调节氧化应激，让MGCs从胶质化转向去分化，同时抑制其向上皮细胞转化；而MSC exosomesH19则进一步强化了这种调节效果。这些研究成果为干性AMD的治疗提供了全新的理论依据和潜在的治疗方向，有望为众多干性AMD患者带来新的希望，改善他们的视力状况，提升生活质量。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yue Tang, Cheng C, Ding R, et al. MSC Exosomes and MSC Exosomes Loaded with LncRNA H19 as Nanotherapeutics Regulate the Neurogenetic Potential of Müller Glial Cells in Dry Age-Related Macular Degeneration. Free Radic Biol Med. Published online February 25, 2025. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2025.02.039